Diabete

Reportage dell'American Diabetes Association. Quarta puntata

Il congresso dell'American Diabetes Association (ADA), l'appuntamento sugli aggiornamenti in tema di diabete pi¨ importante dell'anno, come giÓ accaduto per molti convegni si Ŕ tenuto in forma virtuale. Per dare modo a un pubblico pi¨ ampio di godere delle presentazioni salienti, un'iniziativa promossa da Novo Nordisk ha consentito di realizzare una serie di dibattiti tra importanti esponenti della diabetologia italiana. In questo articolo, abbiamo cercato di sintetizzare quanto Ŕ emerso dal quarto confronto.

Il congresso dell'American Diabetes Association (ADA), l'appuntamento sugli aggiornamenti in tema di diabete più importante dell'anno, come già accaduto per molti convegni si è tenuto in forma virtuale. Per dare modo a un pubblico più ampio di godere delle presentazioni salienti, un'iniziativa promossa da Novo Nordisk ha consentito di realizzare una serie di dibattiti tra importanti esponenti della diabetologia italiana.

Vi presentiamo la sintesi di due nuovi simposi, con il commento della dr.ssa Cristina Bianchi, UO di malattie metaboliche e diabetologia Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana e il dr. Basilio Pintaudi, UO Diabetologia Ospedale Niguarda di Milano.

Simposio “How Do GLP-1 Receptor Agonists Provide Cardioprotection?”
I pazienti che soffrono di diabete di tipo 2 hanno un rischio elevato di eventi cardiovascolari che, insieme alla malattia diabetica, determinano un’aspettativa di vita più ridotta. Differenti interventi farmacologici e sullo stile di vita hanno dimostrato una significativa riduzione della pressione arteriosa, dei livelli di colesterolo e dell’emoglobina glicata (HbA1c).

«Sappiamo bene che l'obiettivo della cura dei pazienti diabetici è migliorarne la qualità di vita e prolungarne l’aspettativa di vita» ha affermato Bianchi. «Questo non può prescindere dal prevenire o comunque dal limitare l'impatto delle complicanze croniche della malattia, in particolare quelle cardiovascolari. Quindi la protezione cardiovascolare resta sicuramente centrale nella gestione del paziente con diabete».

I farmaci GLP-1 agonisti migliorano l’omeostasi glucidica attraverso la stimolazione della secrezione di insulina, l’inibizione della secrezione di glucagone, la soppressione diretta e indiretta della produzione endogena di glucosio, la riduzione dell’appetito, l’aumento della sensibilità all’insulina e un ritardo dello svuotamento gastrico, con conseguente riduzione dell’iperglicemia post-prandiale.

«Nei soggetti con diabete di tipo 2, questi farmaci esercitano un’azione multifattoriale sulla riduzione del rischio cardiovascolare» ha spiegato Pintaudi. «Tra i loro effetti indiretti in particolare vi è una stimolazione della secrezione insulinica, un meccanismo glucosio-dipendente che genera un’efficace riduzione dell’HbA1c e del glucagone. L’azione ritardante sullo svuotamento gastrico favorisce una riduzione della percentuale di trigliceridi che, unitamente agli effetti importanti sul peso corporeo, sulla glicemia, sul profilo lipidico e sulla pressione arteriosa, comportano molteplici benefici che si ripercuotono in maniera nettamente positiva dal punto di vista cardiovascolare».

«Ma se questo è interessante dal punto di vista clinico, è ancora più allettante comprenderne i meccanismi diretti, non ancora del tutto noti, in particolare sul meccanismo aterosclerotico» ha continuato il clinico. «Questi farmaci agiscono direttamente sulla progressione della placca aterosclerotica. In studi su soggetti senza storia di patologia cardiovascolare, ma con una sindrome metabolica, il loro impiego ha generato una riduzione importante dell’IMT (intima-media thickness) in un anno e mezzo di follow-up, un tempo relativamente breve».

I trial LEADER e SUSTAIN-6 
Con i GLP-1 agonisti sono stati condotti numerosi studi di confronto con il placebo che hanno coinvolto complessivamente decine di migliaia di pazienti. Vediamo qualcuno dei trial più significativi.

Nello studio LEADER, che ha arruolato quasi 10mila soggetti con diabete di tipo 2, pregressa malattia cardiovascolare (81%), HbA1c media dell’8,7% e lieve insufficienza renale, l’aggiunta di liraglutide alla terapia standard è risultata associata a una riduzione significativa dell’endopoint composito MACE del 13%. Inoltre, nei pazienti trattati con liraglutide si è osservata una riduzione del 22% della mortalità cardiovascolare.

In SUSTAIN-6, che ha coinvolto 3.297 pazienti con diabete di tipo 2, pregressa malattia cardiovascolare (83%) o ad alto rischio cardiovascolare e con HbA1c media dell’8,7%, semaglutide (0,5 mg o 1 mg alla settimana) ha comportato una riduzione del 26% degli eventi che costituivano l’endpoint primario MACE. Il periodo di follow-up mediano è stato di 2,1 anni, e la differenza di HbA1c rispetto al placebo è risultata pari a -0,7% e -1,0% nei gruppi sottoposti rispettivamente a semaglutide 0,5 mg e 1 mg.

Entrambi gli studi hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari. La progressiva separazione delle curve del trattamento attivo vs placebo, iniziata tra il 12° e 18° mese del periodo di studio, unita alla significativa riduzione del rischio di infarto miocardico e di ictus, indicano che l’effetto positivo della classe dei GLP-1 agonisti potrebbe essere attribuita ad un’azione antiaterogenica. Tra le ipotesi a supporto di questo effetto vanno menzionati la riduzione dei lipidi e una significativa riduzione dell’ipertrigliceridemia post-prandiale.

Effetto protettivo cardiovascolare dei GLP-1 agonisti 
In una metanalisi è stato osservato che per l’endpoint composito MACE-3, l’utilizzo dei GLP-1 agonisti negli studi ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6 e EXSCEL è risultato associato a una riduzione significativa del 10% del rischio relativo (HR 0,90) rispetto al placebo.

Riguardo alla mortalità cardiovascolare e per tutte le cause, è stata osservata una riduzione significativa del rischio relativo rispetto a placebo, rispettivamente del 12% (p = 0,002) e del 13% (p = 0,007).  Complessivamente non è emerso un impatto dei GLP-1 agonisti sull’infarto del miocardio fatale e non fatale, sull’ictus fatale e non fatale, sull’ospedalizzazione per angina o per insufficienza cardiaca.

Un’analisi che ha confrontato le percentuali di riduzione degli eventi cardiovascolari con GLP-1 agonisti e SGLT2 inibitori, con i primi utilizzati negli studi ELIXA, EXSCEL, LEADER, SUSTAIN-6, PIONEER 6, HARMONY E REWIND, la riduzione è stata del 13%, che aumentava fino al 17% se si escludevano ELIXA ed EXSCEL. Con gli SGLT2 inibitori utilizzati nei trial EMPA-REG, CANVAS e DECLARE, la riduzione si attesta all’11%.

Quindi questi dati suggeriscono che i GLP-1 agonisti possiedono un effetto protettivo cardiovascolare ed effetti favorevoli su altri fattori di rischio cardiovascolare, come il peso corporeo e la pressione arteriosa.

Le raccomandazioni ESC/EASD riflettono i risultati degli studi clinici:

  • i GLP-1 agonisti sono raccomandati nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare o a rischio cardiovascolare elevato/molto elevato per ridurne gli eventi (livello IA)
  • liraglutide è raccomandata nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare o a rischio cardiovascolare elevato/molto elevato per ridurre i rischi di mortalità (livello IB).
Tavola rotonda “Primary Cardiovascular Prevention With SGLT2 Inhibitors Or GLP-1 Receptor Agonists - Are We Ready For Prime Time?”
Il relatore Kosiborod ha esposto la sua posizione a favore della prevenzione cardiovascolare primaria da parte dei GLP-1 agonisti e degli SGLT2 inibitori. Le motivazioni che solitamente vengono poste a sfavore della prevenzione primaria ottenuta con l’utilizzo delle nuove classi di farmaci vertono su tre punti: mancanza di sufficienti evidenze cliniche dai trial, un tasso troppo ridotto di eventi e i costi elevati della terapia.

Poche evidenze cliniche?
La discussione ha evidenziato come non esistano motivi fisiopatologici a supporto del solo utilizzo di queste terapie nella prevenzione secondaria. Una metanalisi degli studi clinici condotti su pazienti con e senza malattia aterosclerotica (ASCVD) hanno infatti mostrato che gli SGLT2 inibitori prevengono l’insufficienza cardiaca e la progressione della malattia renale cronica (CKD) in questa categoria di pazienti.

Una metanalisi sugli studi condotti con i GLP-1 agonisti ha evidenziato come questi farmaci prevengano i MACE nei pazienti con ASCVD e in quelli con fattori di rischio cardiovascolare.

Un tasso troppo ridotto di eventi?
Riguardo alla seconda obiezione è stato calcolato che, considerando la popolazione americana con malattia cardiovascolare (stimata in 85 milioni di persone), con i GLP-1 agonisti potrebbero essere prevenuti 0,7 milioni di casi di infarto del miocardio, 0,8 milioni di episodi di ictus e 0,5 milioni di arteriopatia periferica (PAD). Inoltre potrebbero essere evitati 1,3 milioni di casi di infarto del miocardio, 1,5 milioni di episodi di ictus e 1 milione di PAD nella popolazione senza malattia cardiovascolare. Il medesimo calcolo con l’uso degli SGLT2 inibitori ha valutato che potrebbero essere evitati 3,4 milioni di nuovi casi di insufficienza cardiaca e 6,3 milioni di casi di CKD. Considerando la popolazione senza malattia cardiovascolare (340 milioni), potrebbero essere prevenuti 6,8 milioni di nuovi casi di insufficienza cardiaca e 12,5 milioni di casi di CKD.

«La prevenzione è l'obiettivo primario. Quanto prima si interviene, tanto migliori possono essere i risultati che possiamo osservare. Quindi ritengo che limitare la cardioprotezione ai pazienti che hanno già avuto un evento sia riduttivo» ha commentato Bianchi. «Del resto la letteratura documenta come anche le persone che non hanno una storia clinica di eventi cardiovascolari ma soffrono di diabete, mantengono un rischio più elevato di eventi e hanno un’aspettativa di vita più ridotta. Si calcola che un uomo di media età senza eventi cardiovascolari, solo per il fatto di avere il diabete abbia un’aspettativa di vita di circa 6 anni inferiore rispetto a un suo coetaneo non diabetico. L’aspetto da sottolineare è che il 60% di questa minore aspettativa di vita è legata proprio agli eventi cardiovascolari, quindi intervenire precocemente è fondamentale».

Costi troppo elevati?
Infine, per quanto riguarda i costi e in particolare il rapporto costo-efficacia, è stato sottolineato come i fattori chiave siano l’efficacia clinica, che è confermata, e il rischio assoluto di sviluppare patologie cardiovascolari, oltre ai costi di eventuali interventi conseguenti al trattamento delle complicanze.

«Chiaramente questi farmaci rispetto a quelli tradizionali hanno un costo più elevato e questo è spesso alla base del loro impiego ancora limitato, ma credo che il compito della comunità medica sia quello di allargare gli orizzonti temporali in cui valutare il costo-beneficio, quindi focalizzarsi sul fatto che l'uso di questi farmaci può aumentare i costi del trattamento oggi, ma consente di risparmiare in futuro perché riduce il numero di eventi cardiovascolari e di complicanze renali, abbattendo i costi legati alla gestione delle complicanze e dei ricoveri» ha argomentato Bianchi.

Farmaci da usare subito
I relatori hanno concluso che entrambe le classi di ipoglicemizzanti prevengono in maniera efficace gli eventi cardiovascolari nei pazienti con e senza ASCVD e che, se venissero impiegate in un’ampia popolazione di pazienti con diabete di tipo 2, potrebbero essere evitati numerosi eventi cardiovascolari.

«Credo che tutti i clinici siano pronti a schierarsi verso l'uso precoce di questi trattamenti, anche in considerazione dei benefici nel lungo periodo» ha aggiunto Bianchi. «Al di là dei loro effetti diretti benefici a livello di protezione cardiovascolare, non dobbiamo dimenticare che nascono per la terapia del diabete. Quello che rende il diabetico a maggior rischio di eventi cardiovascolari è l'iperglicemia, quindi un intervento precoce, efficace e soprattutto duraturo nel tempo, può dare il giusto imprinting all'evoluzione della malattia».

«Anche se è difficile stimare quando effettivamente verrà adottata questa politica di prevenzione, grazie ai nuovi farmaci a disposizione, la scuola di pensiero predominante è quella che punta a un cosiddetto early-treatment» ha confermato Pintaudi. «Quando si scopre di avere il diabete, ormai più del 50% del danno è fatto, sia dal punto di vista metabolico che cardiovascolare. Non bisogna infatti dimenticare l’eziopatogenesi della malattia e soprattutto il fatto che una volta che l’iperglicemia si manifesta, almeno il 50% della funzione beta cellulare è già compromessa. Il dibattito adesso si può concentrare non tanto su chi ha già avuto un evento cardiovascolare, ma piuttosto su chi non l’ha avuto, quindi i soggetti in prevenzione primaria».

«In attesa del via libera all'utilizzo in prima battuta di queste classi di farmaci, perché a oggi bisognerebbe iniziare il trattamento sempre con metformina, mi sento di sostenere il fatto di intensificare le terapie laddove necessario per superare l’inerzia clinica, inteso non solo come compenso glicemico ma anche come investimento per il futuro grazie alla protezione cardiovascolare» ha concluso il clinico


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