Rischio di fascite necrotizzante con SGLT2 inibitori. Alert dai dati Fda

Dopo che lo scorso anno la Fda richiese l'inserimento di un avvertimento nel foglietto illustrativo degli antidiabetici inibitori SGLT2 riguardo al rischio di una rara infezione causata da un batterio che decompone i tessuti, un team di ricercatori ha appena pubblicato sulla rivista Annals of Internal Medicine una serie pi¨ ampia di dati e un avvertimento per i medici che prescrivono questi farmaci.

Dopo che lo scorso anno la Fda richiese l’inserimento di un avvertimento nel foglietto illustrativo degli antidiabetici inibitori SGLT2 riguardo al rischio di una rara infezione causata da un batterio che decompone i tessuti, un team di ricercatori ha appena pubblicato sulla rivista Annals of Internal Medicine una serie più ampia di dati e un avvertimento per i medici che prescrivono questi farmaci.

Anche se la condizione, chiamata gangrena di Fournier o fascite necrotizzante del perineo, può essere causata dal diabete stesso, nell’agosto del 2018 la Fda ha chiesto alle aziende farmaceutiche di aggiungere un avvertimento sul rischio, a seguito della segnalazione di 12 casi in pazienti diabetici che facevano uso di queste molecole.

Come riportato dalla nota informativa dell’Aifa e dell’Ema del 21 gennaio 2019 in riferimento all'avvertimento della Fda, “in particolare, la gangrena di Fournier si era sviluppata alcuni mesi dopo l'inizio della terapia con l'inibitore ’SGLT2 e il farmaco era stato sospeso nella maggior parte dei casi. Tutti e 12 i pazienti erano stati ospedalizzati e hanno richiesto un intervento chirurgico. Alcuni hanno richiesto più interventi chirurgici deturpanti, alcuni hanno presentato delle complicazioni e un paziente è deceduto. Nel comunicato si riportava anche che nei pazienti che assumono altri farmaci per il diabete, sono stati segnalati solo sei casi di gangrena di Fournier, tutti di sesso maschile, nel corso di 30 anni”.

I prodotti coinvolti erano 13, in pratica tutti gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) con la sola eccezione di ertugliflozin, che ha comunque dovuto includere l’alert in via precauzionale.

Nuove e più numerose evidenze
La nuova analisi dei dati postmarketing ha identificato 55 casi di sindrome di Fournier dal database di segnalazione degli eventi avversi della Fda in pazienti con diabete di tipo 2 che facevano uso di inibitori SGLT2. I casi riguardavano 39 uomini e 16 donne e sono stati registrati nei 6 anni compresi tra il 2013 e 2019. Ha invece rilevato soltanto 19 casi in pazienti che usavano altri farmaci ipoglicemizzanti in un periodo di 35 anni.

Questa rara condizione era associata a gravi conseguenze. Tutti i pazienti hanno dovuto subire un intervento chirurgico per rimuovere il tessuto necrotico e si sono ammalati in modo grave. Tre sono deceduti. Otto hanno subito un intervento chirurgico di diversione fecale, mentre altri due hanno sviluppato infezioni “mangiacarne” agli arti inferiori che hanno richiesto l’amputazione. In realtà i batteri non si nutrono della carne, ma la distruggono e la decompongono attraverso il rilascio di potenti tossine.

Il primo autore Susan Bersoff-Matcha e i colleghi della Fda di Silver Spring, in Maryland, fanno notare che la terapia con SGLT2 inibitori provoca glicosuria, il che aumenta il rischio di infezioni urogenitali e del tratto urinario, che a loro volta aumentano il rischio di gangrena di Fournier. «Inoltre, poiché il perineo è già colonizzato da organismi del tratto gastrointestinale, l’abbondanza di flora urogenitale favorita dalla glicosuria può fornire un ambiente ideale per questa infezione», hanno affermato.

Hanno fatto presente di non essere in grado di stabilire la causalità e che potrebbero esserci altri casi che non sono stati segnalati, tuttavia hanno detto che per questi pazienti «la sindrome di Fournier è una preoccupazione per la sicurezza appena identificata» e hanno avvertito i medici che li prescrivono di essere «consapevoli di questa possibile complicazione».

«Un dolore che sembra sproporzionato ai risultati dell'esame obiettivo è un forte indicatore clinico di fascite necrotizzante e può essere l'indizio diagnostico più importante. Dovrebbe stimolare un "alto indice di sospetto" per la condizione in pazienti che usano inibitori SGLT2» hanno aggiunto.

Gangrena di Fournier
La gangrena di Fournier è una grave patologia rara causata dall’estensione di un’infezione ano-rettale, a rapida insorgenza, che colpisce generalmente gli organi genitali esterni maschili localizzandosi nello scroto e nel pene e che occasionalmente può estendersi alla vicina parete addominale.

Si manifesta soprattutto come una complicanza del diabete scompensato in pazienti anziani maschi, ma anche in alcolisti, in individui malnutriti o negli immunodepressi. Altri fattori predisponenti la malattia possono essere un intervento chirurgico recente nella sede dell'infezione (come la circoncisione o l'ernioraffia), traumi locali, la parafimosi, gli stravasi periuretrali di urina e le infezioni perianali e perirettali.

L'infezione può essere causata da un unico germe, e in tal caso di solito il responsabile è Streptococcus pyogenes, ma nella maggior parte dei casi l'eziologia è polimicrobica, con una decisa prevalenza di batteri anaerobi. Malgrado un pronto trattamento antibiotico e chirurgico, il tasso di mortalità della malattia resta alto, intorno al 40%, e può raggiungere il 78% se al momento del ricovero il paziente presenta già uno stato settico.

Bibliografia

Bersoff-Matcha SJ et al. Fournier Gangrene Associated With Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors: A Review of Spontaneous Postmarketing Cases. Ann Intern Med. [Epub ahead of print 7 May 2019]

Leggi