Diabete - Endocrinologia

Semaglutide più efficace contro l'obesità di altri GLP-1, probabilmente per specificità nel meccanismo di azione

Nei partecipanti agli studi del programma clinico SUSTAIN con semaglutide per via iniettiva settimanale, la maggiore perdita di peso ottenuta rispetto agli altri farmaci della classe non dipende dagli effetti collaterali gastrointestinali ma da altri meccanismi, secondo i risultati di un'analisi post-hoc pubblicata sul British Medical Journal.

Nei partecipanti agli studi del programma clinico SUSTAIN con semaglutide per via iniettiva settimanale, la maggiore perdita di peso ottenuta rispetto agli altri farmaci della classe non dipende dagli effetti collaterali gastrointestinali ma da altri meccanismi, secondo i risultati di un’analisi post-hoc pubblicata sul British Medical Journal.

Gli eventi avversi gastrointestinali sono le reazioni più frequenti quando si utilizzano gli agonisti del GLP-1, classe cui appartiene semaglutide, e la perdita di peso è risultata essere lievemente superiore nelle persone che manifestano questi effetti collaterali rispetto a quanti non provavano questi disturbi.

Una precedente analisi dei dati degli studi SUSTAIN 1-5 aveva rilevato che il contributo di nausea /o vomito alla maggiore perdita di peso ottenuta con semaglutide una volta alla settimana rispetto agli altri farmaci della classe era in effetti minimo. Oltre a un migliore effetto sul peso, il farmaco ha anche dimostrato una riduzione superiore dell'emoglobina glicata (HbA1c) in confronto ad altri GLP-1 agonisti in SUSTAIN 3 (rispetto a exenatide 2,0 mg a rilascio prolungato), SUSTAIN 7 (rispetto a dulaglutide) e SUSTAIN 10 (rispetto a liraglutide 1,2 mg).

Obiettivo dell’analisi appena pubblicata era valutare se la perdita di peso significativamente maggiore ottenuta con semaglutide fosse mediata da nausea/vomito e altri eventi avversi gastrointestinali (diarrea, stitichezza, dispepsia) durante la fase iniziale di escalation della dose (dal basale alla settimana 12, quando questo tipo di effetti collaterali si manifestano con più frequenza) e dal basale alla fine del trattamento (settimana 56 nel trial SUSTAIN 3, 40 in SUSTAIN 7 o 30 in SUSTAIN 10).

I partecipanti agli studi sono stati suddivisi in base al fatto che avessero riferito o meno di provare nausea, vomito o qualsiasi altro evento avverso gastrointestinale. La variazione rispetto al basale nel peso corporeo è stata valutata all'interno di ogni studio e sottogruppo. Per chiarire ogni dubbio, un'analisi di mediazione ha considerato la perdita di peso come un effetto sia diretto che indiretto (ossia mediato dagli eventi gastrointestinali).

Nessun contribuito degli eventi avversi sull’efficacia
Dal basale alla settimana 12 o alla fine del trattamento, la differenza nella perdita di peso mediata da nausea e/o vomito era rispettivamente di 0,05 o 0,09 kg su 3,78 kg alla fine del trattamento in SUSTAIN 3, 0,06 o 0,03 kg su 2,26 kg alla fine del trattamento (confronto a bassa dose) e 0,08 o 0,04 kg su 3,55 kg alla fine del trattamento (confronto ad alta dose) in SUSTAIN 7, e 0,05 o 0,09 kg di 3,82 kg alla fine del trattamento in SUSTAIN 10.

«Negli studi SUSTAIN 3, 7 e 10, la comparsa di nausea e/o vomito entro la settimana 12 (alla fine dell'aumento della dose) o durante il trattamento hanno contribuito in misura minima (<0,1 kg) a una maggiore perdita di peso con semaglutide rispetto a quanto rilevato con gli altri GLP-1 agonisti alla fine del trattamento» hanno commentato gli autori.

Differenti azioni a livello centrale?
In questa analisi, il fatto che una maggiore perdita di peso con semaglutide rispetto ai comparatori sia stata influenzata in misura minima dagli eventi avversi gastrointestinali indica il coinvolgimento di meccanismi alternativi. Le proprietà fisico-chimiche uniche di semaglutide possono contribuire alla maggiore perdita di peso osservata rispetto a exenatide a rilascio prolungato, dulaglutide o liraglutide.

In uno studio controllato randomizzato, semaglutide è stata associata a un minor apporto energetico e a una maggiore perdita di peso corporeo rispetto al placebo, probabilmente grazie a una riduzione dell’appetito e del desiderio di mangiare, un migliore controllo dell'alimentazione e una minore preferenza per cibi ricchi di grassi.

«Gli altri GLP-1 agonisti promuovono la perdita di peso attraverso un meccanismo d'azione simile, quindi, la differenza rispetto a semaglutide può essere solo quantitativa» hanno ipotizzato i ricercatori. «Anche se le evidenze attuali sono limitate agli studi sugli animali, i dati suggeriscono che la perdita di peso associata a semaglutide è mediata a livello centrale attraverso l'attivazione delle aree cerebrali coinvolte nel controllo dell'appetito e nella ricompensa, come i circuiti neurali dell'ipotalamo, il nucleo arcuato, i neuroni che producono pro-opiomelanocortina e il nucleo del tratto solitario».

Bibliografia

Lingvay I et al. Superior weight loss with once-weekly semaglutide versus other glucagon-like peptide-1 receptor agonists is independent of gastrointestinal adverse events. BMJ Open Diab Res Care 2020;8:e001706.

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