Steroidi a lungo termine e rischio diabete: identificato nuovo potenziale target terapeutico

Gli steroidi rappresentano ancora un'opzione di trattamento fondamentale per svariate patologie, ma il loro impiego a lungo termine comporta un maggior rischio di sviluppare diabete e steatosi epatica. Uno studio su cellule epatiche pubblicato sulla rivista Nature Communications ha identificato il fattore E47 come necessario per la regolazione del glucosio epatico e del metabolismo lipidico e quindi come un nuovo potenziale target della terapia.

Gli steroidi rappresentano ancora un’opzione di trattamento fondamentale per svariate patologie, ma il loro impiego a lungo termine comporta un maggior rischio di sviluppare diabete e steatosi epatica. Uno studio su cellule epatiche pubblicato sulla rivista Nature Communications ha identificato il fattore E47 come necessario per la regolazione del glucosio epatico e del metabolismo lipidico e quindi come un nuovo potenziale target della terapia.

Si stima che tra l'uno e il tre per cento delle persone nel mondo occidentale assuma steroidi glucocorticoidi. Il loro impiego si presta a una vasta gamma di condizioni mediche, dal trattamento dei sintomi delle malattie autoimmuni all’essere necessari per la chirurgia del trapianto.

Se da un lato rappresentano un’utile opzione di trattamento, possono avere effetti collaterali significativi che impattano sul metabolismo, soprattutto quando vengono somministrati a dosi elevate per lunghi periodi di tempo. Tra gli effetti collaterali noti vi sono il diabete indotto da steroidi e lo sviluppo del fegato grasso.

I glucocorticoidi (GC) sono sia farmaci antinfiammatori che regolatori metabolici molto potenti. Sfortunatamente, livelli elevati sono associati a disturbi metabolici come iperglicemia, insulino-resistenza, dislipidemia, steatosi epatica e obesità, tutti sintomi correlati alla sindrome metabolica che ne compromettono l’uso terapeutico a lungo termine.

Quando i GC si legano al recettore glucocorticoide (GR), questo trasloca dal citoplasma al nucleo, dove regola l'espressione genica sia positivamente che negativamente, ma i meccanismi esatti che portano all'attivazione piuttosto che alla repressione della trascrizione non sono chiari. In generale, si ritiene che le proprietà immunosoppressive desiderate dei GC siano dovute alla repressione dei geni infiammatori, mentre si ritiene che gli effetti avversi siano causati dall'attivazione di recettori metabolici.

Identificato il fattore E47
Per comprendere meglio la sequenza degli eventi che si verificano dopo il legame degli steroidi ai recettori, il gruppo di ricerca dell'Helmholtz Zentrum München a Norimberga, guidato dalla professoressa Henriette Uhlenhaut, ha condotto una serie di analisi su cellule epatiche murine.

Il team ha identificato E47 come un fattore di trascrizione che coopera con il recettore steroideo in modo specifico nell'attivazione trascrizionale del network di geni metabolici nel fegato.

La prima autrice Charlotte Hemmer ha dichiarato «Ciò che ci ha colpiti di più è stato il fattore di trascrizione E47 che, insieme al recettore dei glucocorticoidi, è responsabile dei cambiamenti nell’espressione genica, in particolare nelle cellule epatiche».

I ricercatori hanno quindi effettuato ulteriori test per verificare i risultati utilizzando un modello privo del gene E47. «Siamo stati in grado di identificare il percorso sottostante conducendo una analisi genome-wide e studi genetici. La perdita di E47 in realtà ha un effetto protettivo sull’impatto negativo dei glucocorticoidi, mentre un gene E47 intatto ha portato a cambiamenti metabolici come glicemia alta, elevato contenuto di grassi nel sangue o steatosi epatica come risposta al trattamento con steroidi», ha aggiunto la Hemmer.

Un nuovo target terapeutico
In sintesi gli autori dello studio hanno identificato un ruolo innovativo per E47 nella regolazione del metabolismo degli epatociti in risposta ai glucocorticoidi, dimostrando che potrebbe rappresentare un obiettivo farmacologico per eliminare alcuni effetti collaterali degli steroidi pur preservandone le potenti proprietà antinfiammatorie.

E47 è in grado di modulare in modo specifico la risposta agli steroidi, per cui «si potrebbe ipotizzare che la presenza, l'assenza o la differenza nei livelli di espressione di E47 possano influenzare la sensibilità dei pazienti agli steroidi in molti scenari diversi» spiegano gli autori.

La ricerca è stata finora condotta in laboratorio su cellule isolate. Gli autori intendono indagare se le loro scoperte possano essere tradotte in studi sull'uomo. Uhlenhaut ha dichiarato: «Se così fosse, i risultati potrebbero aprire nuove opportunità per l'intervento terapeutico e l'uso di immuno-soppressori più sicuri al fine di combattere gli effetti collaterali della terapia steroidea».

Bibliografia

Hemmer MC et al. E47 modulates hepatic glucocorticoid action. Nat Commun. 2019 Jan 18;10(1):306.

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