Digital Med

Digital Therapeutic, proposta di sviluppo clinico e di percorso regolatorio 

Ricercare e sviluppare una Digital Therapeutic (DTx) per una malattia cronica rappresenta un obiettivo impegnativo, in quanto - nonostante siano trascorsi quasi 7 anni dalla prima approvazione negli USA di una DTx - la confusione sul percorso da seguire, sulle definizioni da adottare e sulle regole da utilizzare è ancora grande.

Articolo a cura di Giuseppe Recchia

Ricercare e sviluppare una Digital Therapeutic (DTx) per una malattia cronica rappresenta un obiettivo impegnativo, in quanto – nonostante siano trascorsi quasi 7 anni dalla prima approvazione negli USA di una DTx - la confusione sul percorso da seguire, sulle definizioni da adottare e sulle regole da utilizzare è ancora grande.

Nel disegnare la strategia di sviluppo, coloro che sviluppano una DTx devono considerare (in Italia e non solo) diversi riferimenti:

Regolamento (UE) 2017/745
È certo che le DTx debbano essere certificate come dispositivi medici e quindi che si debbano seguire le regole del Regolamento 2017/745.

Tale regolamento, approvato nel 2017, è stato concepito agli inizi degli anni ’10, quando il concetto di DTx ancora non esisteva od era solo in embrione. Pertanto non si troverà alcun riferimento specifico di questo termine. Essendo oggi è disponibile la definizione ISO delle DTx quali “software per la salute progettati per trattare o alleviare una malattia, un disturbo, una condizione o una lesione, generando e fornendo un intervento medico che ha un impatto terapeutico positivo dimostrabile sulla salute del paziente”, quale riferimento possiamo trovare?

Per rispondere alla domanda è necessario verificare la corrispondenza tra la destinazione di uso del software da sviluppare ed il contenuto dell’articolo 2, comma 1 del Regolamento [Box 1], dal quale si evince che qualunque software destinato dal fabbricante a essere impiegato sull’uomo per una delle destinazioni d’uso mediche specifiche quali trattamento di malattie o di una disabilità, è un dispositivo medico.



Più confusa risulta ancora la classe di appartenenza del dispositivo medico qualificabili come DTx. Secondo il Regolamento citato, “i dispositivi sono suddivisi nelle classi I, IIa, IIb e III, in funzione della destinazione d'uso prevista dei dispositivi e dei rischi che comporta”, con un rimando allegato VIII per gli aspetti operativi.

L’allegato riporta che “il software destinato a fornire informazioni utilizzate per prendere decisioni a fini diagnostici o terapeutici rientra nella classe IIa”. Sembrerebbe quindi che il software sia limitato alla sola possibilità di generare informazioni che poi vengono usate da un operatore, mentre la possibilità di erogare un intervento – almeno in modo esplicito – non sembrerebbe contemplata.

Ciò ha condotto la maggior parte dei fabbricanti a classificare le proprie DTx (reali come Deprexis o presunte, come molte altre) in classe 1, ovvero nella classe a minor rischio, per la quale le procedure di marcatura CE coinvolgono solo il fabbricante. Potrebbe equivalere al caso – per la corrispondente terapia farmacologica – di un farmaco per il quale la Autorizzazione alla Immissione in Commercio viene fornita direttamente dalla impresa farmaceutica.

Una terapia è una terapia e pertanto le modalità di valutazione di un prodotto ai fini del suo utilizzo terapeutico dovrebbero essere le medesime, indipendentemente dalla tecnologia che la supporto (chimica, biologica o digitale).

Riteniamo pertanto che per tutti i prodotti con finalità terapeutica per una malattia umana, il livello di attenzione, verifica ed approvazione al suo utilizzo debba essere massimo, pur nella consapevolezza del diverso grado di rischio tra sostanze chimiche o biologiche che interagiscono con l’organismo rispetto al software. Con queste considerazioni, la classe 2a (e la conseguente necessità di rilascio del certificato CE da un Organismo Notificato) dovrebbe essere il livello minimo di classificazione per una terapia digitale.

Di conseguenza, il primo obiettivo nello sviluppo di una DTx è definire le modalità e la generazione di prove sufficienti ad ottenere la certificazione da parte di un Organismo Notificato del software quale dispositivo medico di classe 2° o superiore destinato al trattamento di una malattia (ad esempio, l’ipertensione arteriosa o l’insonnia cronica come nei casi rispettivamente di QKD e NyxDigital) o di una disabilità, ad esempio motoria (come nel caso di AuReha).


Guidance to Industry, 2023
Il termine “Digital Therapeutics”, come pure “Care Supports”, non trova corrispondenza in documenti regolatori. È un termine nato nella letteratura scientifica e ripreso dalla Digital Therapeutics Association nel 2017. Solo nel 2023 ha trovato una sua declinazione istituzionale nel documento ISO/TR 11147.

A differenza del dispositivo medico (che può essere certificato), non esiste un soggetto che possa qualificare un software come DTx. Fino ad oggi la qualifica di DTx viene fornita ad un software dal consenso della comunità scientifica, che valuta le sperimentazioni cliniche condotte per documentare l’efficacia e la tollerabilità e nei paesi in cui esista una procedura di rimborso, dalla selezione e valutazione dei dispositivi medici con finalità di trattamento di una malattia o di una disabilità da parte di commissioni istituzionali.

La Digital Therapeutics Association ha prodotto un documento che guida il valutatore nell’identificare – tra a moltitudine di proposte – il software che può essere qualificato come DTx.

Tale identificazione si basa sulla dimostrazione di un effetto diretto (non mediato dal medico o da un farmaco i quali grazie ad un software possono migliorare la propria prestazione) del software sull’esito clinico e sulle caratteristiche e modalità del loro sviluppo (ad esempio, la partecipazione dei pazienti nelle decisioni sullo sviluppo o la pubblicazione dei dati su riviste peer-reviewed).

Molti software definiti “Digital Therapeutics” sono in realtà “Care Supports”, prodotti che erogano contenuti educativi e supporti per supportare il paziente ad auto-gestire la propria malattia e migliorare il processo di cura. In taluni casi potrebbero migliorare gli esiti della malattia: se questo miglioramento fosse dimostrato sperimentalmente (e non dedotto ipoteticamente), potrebbero essere qualificati come Digital Therapeutics.

La dimostrazione dell’impatto terapeutico positivo sulla salute del paziente (come recita la definizione ISO) di una terapia digitale può a nostro giudizio essere ottenuta – come avviene per la terapia farmacologica – solo attraverso sperimentazione clinica randomizzata e controllata a carattere confirmatorio (pertanto con studi “pivotal” e non “pilot”), realizzata possibilmente con 2 studi, dei quali uno possibilmente condotto in condizioni di vita reale.

Pertanto il secondo obiettivo nello sviluppo di una DTx è definire le modalità e la generazione di prove sufficienti a qualificare il software come Digital Therapeutic da parte di esperti, associazioni, comitati ed istituzioni.

DDL 1208 “Disposizioni in materia di terapie digitali”, 2013
Sebbene si tratti di un testo che ancora nelle prime fasi del proprio iter legislativo, la proposta di legge c1208 fornisce alcune indicazioni utili per la programmazione della ricerca clinica e del percorso regolatorio nel nostro paese.

Tale proposta interessa le modalità con cui il Servizio Sanitario Nazionale (SSN) identifica e valuta il software certificato come dispositivo medico e corrispondente alle caratteristiche di DTx descritte in vari articoli del testo.

La proposta indica le patologie di interesse per il SSN, le caratteristiche della commissione di valutazione, l’opportunità di istituzione di un Osservatorio, la possibilità di inserimento nei LEA.
Trattandosi di una proposta di legge delega, gli aspetti procedurali saranno definiti dalle successive norme, mentre vengono approfonditi i principi ed i criteri ai quali tali norme dovranno attenersi.

Si tratta di un buon punto di partenza, che potrà colmare alcuni limiti recependo i contributi che esperti e società civile hanno già iniziato a fornire ai firmatari (ad esempio, sulla necessitò di prescrizione medica, di certificazione da parte di un Organismo Notificato, sulla presenza dei pazienti nel Comitato di Valutazione, sul disegno e sul contesto geografico di esecuzione degli studi clinici ed altri).

Pertanto il terzo obiettivo nello sviluppo di una DTx è definire le modalità e la generazione di prove sufficienti a consentire al Comitato di valutazione di cui all’art 3 di valutare positivamente le caratteristiche del dispositivo medico per il trattamento di malattie o disabilità, affinché AGENAS possa qualificare come DTx tale terapia e procedere con l’eventuale istruttoria ai fini dell’inserimento nei LEA.

Sviluppo unico o sviluppo multifase? 
Ci sono diversi percorsi per arrivare ad una meta. In alcuni casi, lo sviluppo di una DTx può essere il punto di arrivo di un percorso multifase, che preveda una tappa intermedia rappresentato dalla certificazione del software con una destinazione d’uso diversa dal trattamento e con la qualifica di Care Support.

Il termine ed il concetto di Care Supports deriva dalla Guidance To Industry, dove sono definiti “soluzioni digitali per la salute rivolte al paziente e destinate a supportare la gestione autonoma di una specifica condizione medica diagnosticata attraverso risorse educative, raccomandazioni e/o promemoria”.

Si tratta di software sviluppato per aiutare i pazienti a gestire meglio le proprie cure. Possono comprendere diverse funzionalità, quali l'educazione alla malattia, il coordinamento delle cure e le strategie per l'autogestione dei sintomi da parte del paziente. I Care Supports spesso combinano elementi di monitoraggio dei pazienti e di analisi con la erogazione di indicazioni specifiche per la malattia.

Le funzionalità necessarie per consentire al paziente l’auto-gestione della malattia, nell’ambito di un percorso di cura che vede la partecipazione del medico, di eventuali altri professionisti sanitari (infermiere, fisioterapisti etc) e del caregiver sono diverse. Lo scopo principale di tali funzioni è consentire al paziente di acquisire consapevolezza e conoscenza nei confronti della propria malattia e della terapia prescritta dal medico, di rispettare le modalità della terapia (aderenza e persistenza terapeutica), di modificare i propri comportamenti e stili di vita.

Care Supports - Certificazione secondo Regolamento
I Care Supports sono strumenti che aiutano il paziente a migliorare la propria gestione della malattia ed hanno un ruolo importante per il conseguimento del migliore stato di salute. Dovrebbero essere raccomandati dal medico o proposti dall’Infermiere di famiglia come complemento dell’attività sanitaria.

Poiché intervengono sul percorso di cura del paziente, a nostro avviso rappresentano dispositivi medici, quale software destinato dal fabbricante a essere impiegato sull’uomo per una delle destinazioni d’uso indicate dall’articolo 2. In molti casi tale destinazione è rappresentata dal monitoraggio di una malattia o di una disabilità.

La classe di rischio è inferiore a quella delle DTx e può rientrare in modo appropriato nella classe 1.

Care Supports - Qualifica secondo Guidance to Industry
A differenza delle DTx, che intervengono sugli esiti della malattia, i Care Supports intervengono sul processo della assistenza. Un esempio di questa differenza, tratto dallo sviluppo di QK Digital, è riportato in tabella 1.

L’eventuale miglioramento degli esiti attraverso il miglioramento delle cure avviene pertanto in modo indiretto e non diretto come nelle DTx.
Proposta di sviluppo clinico e percorso regolatorio
Sulla base delle considerazioni sopra espresse, abbiamo elaborato un piano di sviluppo clinico ed un percorso regolatorio multifase da applicare ad alcuni dei maggiori progetti di ricerca e sviluppo di tecnologie digitali per la salute in Italia (tabella 2).



Riteniamo che tale modalità permetta di ottenere benefici significativi innanzitutto per il paziente e quindi per l’ente di sviluppo.
Permette al paziente di accedere ad un dispositivo medico certificato e qualificato “Care Support” che consente una migliore gestione della propria malattia o disabilità. Tale dispositivo potrà o meno evolvere come Digital Therapeutics in anni successivi, nel quale caso il paziente potrà accedere ad ulteriori benefici documentati sugli esiti della propria malattia.

Per l’ente di sviluppo lo sviluppo multifase consente di anticipare l’utilizzo nella pratica medica di un dispositivo che potrà evolvere verso la nuova categoria delle Digital Therapeutics. Tale sviluppo successivo potrà essere corretto, orientato e guidato dalla esperienza d’uso maturato con l’utilizzo del Care Support. Nel caso di startup e di progetti con difficoltà di reperimento delle risorse per lo sviluppo di DTx, la commercializzazione del Care Support potrebbe fornire sia supporto economico che maturare esperienza per la commercializzazione dell’eventuale DTx.



Il piano di sviluppo clinico ed il percorso regolatorio multifase è descritto in figura 1 ed è aperto alla discussione, alla critica ed al contributo di quanti sono impegnati a sostenere o realizzare nuove categorie di prodotti per migliorare la gestione ed il trattamento delle malattie croniche, prima e maggior causa di sofferenza e disabilità per il paziente in Italia e non solo.

Giuseppe Recchia
daVi DigitalMedicine srl, Verona


Bibliografia
- Regolamento (UE) 2017/745 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 5 aprile 2017, relativo ai dispositivi medici, che modifica la direttiva 2001/83/CE, il regolamento (CE) n. 178/2002 e il regolamento (CE) n. 1223/2009 e che abroga le direttive 90/385/CEE e 93/42/CEE del Consiglio ISO/TR 11147:2023 Health informatics Personalized digital health Digital therapeutics health software systems  leggi
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- Guidance to industry – Classification of Digital Health Technologies leggi