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Studi decentralizzati, il futuro della ricerca clinica?

La pandemia Covid-19 ha interrotto o fortemente rallentato molti studi clinici che stavano potenzialmente portando nuove terapie sul mercato e questo ritardo nello sviluppo di trattamenti potenzialmente utili per i pazienti rappresenta un ulteriore costo non calcolato della crisi sanitaria in termini di vite umane e qualità di vita. Quindi, anche per questi motivi, la necessità di nuovi modelli di trial che consentano di poter proseguire le sperimentazioni anche in situazioni particolari come quella che si è verificata con la pandemia è forte.

La pandemia Covid-19 ha interrotto o fortemente rallentato molti studi clinici che stavano potenzialmente portando nuove terapie sul mercato e questo ritardo nello sviluppo di trattamenti potenzialmente utili per i pazienti rappresenta un ulteriore costo non calcolato della crisi sanitaria in termini di vite umane e qualità di vita. Quindi, anche per questi motivi, la necessità di nuovi modelli di trial che consentano di poter proseguire le sperimentazioni anche in situazioni particolari come quella che si è verificata con la pandemia è forte.

Dall’altro lato, l’emergenza ha favorito le interazioni virtuali tra i medici e i loro assistiti, per garantire la continuità delle cure pur mantenendo il distanziamento sociale. Questo è avvenuto in un momento di rapido progresso della tecnologia che permette queste interazioni, con il potenziamento della connettività Internet, le cartelle cliniche elettroniche, le videoconferenze in tempo reale, le applicazioni per la salute per smartphone e i dispositivi di monitoraggio, che stanno diventando più accurati, pratici e convenienti. Si è così realizzata l’emersione di un nuovo modello di rapporto tra medico e paziente basato sulla telemedicina, con la possibilità non solo di vedersi a distanza, ma soprattutto di acquisire dati ed informazioni dal paziente e di prescrivere interventi e terapie, tradizionali e digitali, attraverso la piattaforma.

L’interesse per le sperimentazioni cliniche decentralizzate (DCT), che usano tecnologie digitali come queste, è cresciuto in parallelo con l’accettazione della “medicina digitale” da parte di medici e pazienti, accelerando i cambiamenti nella progettazione degli studi clinici attesi da tempo.

Che cosa sono i trial clinici decentralizzati 
I DCT, chiamati anche “studi diretti al partecipante” o “studi virtuali”, sono caratterizzati da una minore dipendenza dalle strutture di ricerca tradizionali o dagli intermediari specializzati per la raccolta dei dati. Queste sperimentazioni sfruttano strumenti “digitali”, come PC, tablet, sensoriali, dispositivi medici indossabili per abilitare visite a domicilio, interfacce sanitarie virtuali e consegna di farmaci e materiali necessari per lo studio direttamente a casa dei pazienti.

Nel modello tradizionale era lo sperimentatore ad essere al centro e il trial era disegnato da lui o con lui. Nei DCT è il paziente ad essere al centro ed il trial viene disegnato intorno a lui, spesso con la partecipazione di pazienti esperti.

In uno studio clinico completamente decentralizzato, il reclutamento dei partecipanti, la consegna e la somministrazione dei farmaci e l’acquisizione dei dati avvengono senza necessità di contatto di persona tra il team di ricerca e il paziente. Attualmente, gli studi clinici per l’approvazione dei farmaci spesso includono già elementi decentralizzati, e di frequente i DCT incorporano il design tradizionale con la decentralizzazione dell’interazione con il paziente.

Vantaggi dei DCT: flessibili, economici
I potenziali vantaggi degli studi decentralizzati sono molti. Innanzitutto, i DCT possono migliorare la logistica di una sperimentazione clinica facilitando il reclutamento e il mantenimento dei partecipanti nello studio. I pazienti che altrimenti dovrebbero affrontare barriere scoraggianti negli studi centralizzati possono essere in grado o disposti a partecipare ai DCT, perché il monitoraggio da remoto e la raccolta dei dati in modalità virtuale minimizzano le difficoltà logistiche nell’accedere al luogo dello studio, i costi di viaggio, la non accettazione delle assenze dal lavoro e le problematiche di mobilità poste dalle comorbilità.

Questo può comportare, di conseguenza, un aumento dell’accesso alle sperimentazioni per popolazioni di pazienti che tendono ad essere sottorappresentate negli attuali studi tradizionali come anziani, persone disagiate dal punto di vista sociale ed economico, soggetti che vivono in luoghi remoti e alcune minoranze etniche. Anche i tempi di reclutamento probabilmente possono migliorare, così come la generalizzabilità dei risultati grazie alla possibilità di arruolare pazienti più rappresentativi del mondo reale.

Strumenti digitalizzati come i sensori biometrici possono permettere metodi di misurazione del dolore, della qualità della vita, dello stato funzionale e della funzione cognitiva, consentendo una più agevole, continuativa e probabilmente migliore comprensione delle risposte individuali al trattamento in termini di efficacia e tollerabilità.

Tendenzialmente i DCT potrebbero richiedere un minor numero di siti di ricerca centrali, riducendo così il numero di domande di autorizzazione e di revisioni per eventuali emendamenti, diminuendo i costi e le incongruenze specifiche dei vari centri. Inoltre, raccolta dati automatizzata e monitoraggio da remoto significano un minor numero di valutazioni individuali e una ridotta variabilità dei dati riportati dai pazienti. Le interazioni con il paziente possono avvenire più frequentemente e in orari e luoghi più convenienti per il soggetto, migliorando così la conformità, l’aderenza al protocollo e potenzialmente generando risultati che riflettono meglio la sicurezza e l’efficacia del prodotto in sperimentazione.

I trial clinici tradizionali fanno molto affidamento su professionisti-intermediari appartenenti al team del trial, ad esempio coordinatori di studio, assistenti di ricerca, personale infermieristico e medico, per la raccolta e la compilazione dei dati. Con i DCT, questa funzione diventa parzialmente o completamente virtuale, e richiede l’acquisizione di abilità e competenze adatte ad una ottimale gestione delle procedure richieste dagli studi.

Un esempio di un sistema di raccolta delle informazioni completamente virtuale potrebbe essere la trasmissione automatica dei dati a intervalli prestabiliti da un dispositivo indossabile di monitoraggio continuo del glucosio alla piattaforma di ricerca. Questo non richiede alcuna interazione da parte del paziente o di un intermediario. Gli studi che si basano su tali strumenti digitali richiedono potenzialmente meno team investigativi e costi inferiori per gli sponsor, sia per la formazione che per il lavoro dei dipendenti. I minor disagi per i pazienti a causa dell’acquisizione virtuale dei dati potrebbero potenzialmente aumentare la loro volontà e capacità di partecipare allo studio, con risultati che riflettono meglio la sicurezza e l’efficacia del prodotto in sperimentazione.

Limiti dei DCT
Rispetto ai DCT, in termini organizzativi un vantaggio degli studi centralizzati è la distribuzione e la gestione relativamente semplice dei farmaci. Negli studi tradizionali i medicinali vengono spediti ai centri di sperimentazione che li gestiscono e li mantengono a livello centrale. I DCT richiedono invece la spedizione a più siti di coordinamento, inclusa potenzialmente la casa del paziente. Perché questo accada, ci deve essere la garanzia della stabilità del farmaco e strutture di stoccaggio appropriate a casa del paziente, così come misure per prevenire l’accesso non autorizzato, metodi per rilevare la manomissione, se necessario il monitoraggio della temperatura per assicurare un’appropriata conservazione del farmaco, diari per registrare la somministrazione, e una efficiente comunicazione tra il sistema di conservazione e distribuzione e il sito produttivo del medicinale per garantire forniture tempestive e prevenire le interruzioni dello studio. La complessità di spedizione e di gestione decentralizzata dei farmaci introduce pertanto una complessità e un rischio in termini di qualità potenzialmente maggiori rispetto alle sperimentazioni cliniche tradizionali.

Inoltre, i progressi tecnologici sono elementi fondamentali che consentono la conduzione dei DCT, ma rappresentano anche la sfida principale per l’adozione dello studio. I dispositivi biometrici indossabili, per esempio, sono ancora nelle prime fasi di sviluppo e prima che queste tecnologie siano ampiamente accettate nelle decisioni normative, richiedono una convalida clinica. Il funzionamento dei dispositivi stessi dipende anche dalla disponibilità di supporto tecnico e risoluzione dei problemi, batterie, metodi di trasmissione e infrastruttura internet.

Proteggere la privacy del paziente e le informazioni trasmesse è un altro problema. Un concetto che sta prendendo piede per la gestione dei dati sanitari è la tecnologia “blockchain”, una forma di gestione decentralizzata dei dati. Attraverso questa tecnologia, due o più parti possono scambiarsi informazioni senza il bisogno di un terzo soggetto (come un server centralizzato) per mantenere il database condiviso. La tecnologia blockchain sostituisce l’autorità della “terza parte” per risolvere discrepanze tra i soggetti partecipanti con un meccanismo di “consenso” tra le parti. L’eliminazione della terza parte centralizzata migliora la velocità delle transazioni, elimina i costi che sono generati dalla terza parte ed elimina la possibilità che le transazioni possano essere interrotte da un malfunzionamento del sistema o subire interferenza malevola (hacking).

Le interazioni blockchain sono quindi anche potenzialmente più sicure rispetto alla gestione centralizzata dei dati. In un’assistenza sanitaria blockchain, per esempio, i pazienti sarebbero “proprietari” dei loro dati, che verrebbero memorizzati in più “nodi” (ad esempio, sulla rete delle organizzazioni sanitarie presso le quali il paziente riceve le cure e allo stesso tempo sulla rete domestica privata del paziente), e il fallimento in un qualsiasi nodo contenente i dati del paziente non può portare a una significativa perdita di dati. Il concetto di tecnologia blockchain per applicazioni sanitarie e la gestione dei dati degli studi clinici sta attirando molto interesse ed è oggetto di numerose valutazioni.

Iniziative a livello internazionale
Il primo trial interamente basato sul web si ritiene sia stato condotto da Pfizer nel 2011. Stiamo parlando dello studio REMOTE (Research on Electronic Monitoring of Overactive Bladder Treatment Experience) durante il quale non sono state effettuate visite di persona e gli investigatori hanno utilizzato il reclutamento attraverso internet, questionari online, diari elettronici e consegna a domicilio del farmaco in sperimentazione. La Clinical Trials Transformation Initiative è stata lanciata dalla Food and Drug Administration (FDA) e dalla Duke University nel 2007 per identificare e promuovere la qualità e l’efficacia degli studi clinici e ha recentemente emesso raccomandazioni per i DCT. Nel 2015, il Congresso degli Stati Uniti ha approvato il 21st Century Cures Act e ha incaricato la FDA di sviluppare un quadro di riferimento e una guida per questi studi e per la procedura di approvazione dei farmaci valutati attraverso DTC. Inoltre, l’agenzia americana ha recentemente emesso una guida specifica sui metodi di studio virtuali durante la pandemia e il 10 dicembre 2020 è stata lanciata la Decentralized Trials and Research Alliance (DTRA) che riunisce più di 50 organizzazioni internazionali, tra cui la FDA, e gruppi di pazienti, per promuovere le metodologie alla base dei DCT. Con la crescente accettazione della medicina e della tecnologia virtuale, sembrano esserci pochi dubbi che questi studi diventeranno sempre più la normalità nella valutazione dei farmaci e più in generale per i prodotti per la salute.

Riferimenti:
Gail A. Van Norman, Decentralized Clinical Trials The Future of Medical Product Development? JACC: Basic to Translational Science


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