Il Chmp dell‘EMA (Comitato per i Medicinali per Uso Umano dell’Agenzia Europea del Farmaco) ha fornito parere positivo per l’approvazione condizionata  di ataluren per la terapia dei pazienti con distrofia di Duchenne, di età superiore a 5 anni e ancora in grado di camminare. Il farmaco potrà essere impiegato solo in una parte dei pazienti, cioè quelli in cui la malattia è causata da mutazioni “nonsenso” del gene della distrofina. Questi pazienti rappresentano il 10-15% del totale delle persone colpite dalla malattia.

Sviluppato dalla società biofarmaceutica  americana PTC Therapeutics, il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Translarna.

Lo scorso mese di gennaio il Chmp aveva dato parere negativo ma a maggio, dopo un riesame dei dati, è stata fornita  l’approvazione condizionata. Quest'ultima può essere concessa di fronte a patologie con elevati bisogni clinici insoddisfatti e per farmaci candidati per i quali i dati clinici non sono ancora sufficienti per garantire una autorizzazione all’immissione in commercio. L’approvazione condizionata, affinchè venga poi rinnovata annualmente dall’Ema, è comunque subordinata all’esecuzione di ulteriori studi clinici.

Ataluren (noto in precedenza con la sigla PTC 124) è una terapia di ripristino proteico ideata per permettere la produzione della proteina funzionante in pazienti con difetti genetici causati da una mutazione nonsenso. Una mutazione nonsenso è un'alterazione nel codice genetico che arresta prematuramente la sintesi di una proteina fondamentale. La patologia risultante è determinata dal fatto che la proteina non può essere più espressa interamente e/o non è più funzionante, come nel caso della distrofina nelle Distrofie di Duchenne/Becker.

Ataluren  interviene sui meccanismi molecolari post-trascrizionali, ovvero quei meccanismi coinvolti nella lettura dei geni e nella loro traduzione in proteine. Tra i diversi tipi di mutazioni che possono colpire il gene della distrofina vi è il cosiddetto “codone di stop prematuro”, si tratta di una mutazione puntiforme, chiamata appunto “non senso”, che comporta l’introduzione di un segnale di stop in una zona interna del gene. Immaginiamo di paragonare la struttura di un gene a quella di una frase: per essere letto, un gene ha bisogno di un segnale di inizio e di uno di stop, proprio come la maiuscola e il punto finale in una frase.

Se si introducesse un punto nel bel mezzo di una frase si perderebbe parte dell’informazione ed il senso stesso della frase. Il codone di stop prematuro, allo stesso modo, causa l’interruzione anticipata della lettura del gene e, quindi, la produzione di una forma più corta, non funzionale, della distrofina.
Circa il 10-15% dei ragazzi colpiti da distrofia muscolare di Duchenne hanno un codone di stop prematuro nel gene della distrofina.

Soddisfazione di Parent Project Italia - Filippo Buccella, presidente di Parent Project Italia e membro del consiglio di UPPMD, ha commentato: “A distanza di trent’anni dalla scoperta del gene della distrofina, stiamo finalmente assistendo a un cambiamento nello scenario della malattia. Per la prima volta nella storia della distrofia di Duchenne, si è delineato il percorso che potrebbe condurre all’approvazione di un farmaco per il trattamento della causa stessa della DMD. Questo risultato positivo è la ricompensa per gli sforzi di un’azienda che ha sempre creduto nella collaborazione con i pazienti e con i medici. La perseveranza di questa comunità ha reso possibile realizzare un sogno che può donare speranza ai nostri ragazzi affetti dalla Duchenne, con una mutazione nonsenso,  in Europa. Il nostro lavoro, come comunità di pazienti, non è ancora finito e siamo pronti a collaborare negli stadi successivi di questo processo con PTC e, ci auguriamo, con molte altre aziende impegnate nello sviluppo di nuove terapie per la distrofia di Duchenne.”.

Il parere positivo è basato sui dati presentati e sull’analisi successiva di uno studio di fase 2b, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 48 settimane e coinvolgente 174 pazienti, che ha dimostrato che i malati di nmDMD trattati con Translarna (40 mg/kg/die) camminavano in media 31,3 metri in più dei pazienti del gruppo placebo, come dimostrato dalla variazione della distanza percorsa al test del cammino dei 6 minuti (six-minute walk distance, 6MWD) dal basale alla settimana 48. I pazienti trattati con Translarna hanno mostrato anche un tasso più lento di declino della capacità deambulatoria, in base a un’analisi del tempo al peggioramento del 10% nella 6MWD.

Come dimostrato dai risultati di sicurezza, Translarna è stato generalmente ben tollerato. Gli eventi avversi gravi sono stati infrequenti e nessuno è stato giudicato correlato a Translarna. Lo studio clinico di fase 3 ACT DMD, condotto da PTC a livello internazionale, è in corso, con un completamento dell’arruolamento atteso per la metà del 2014.

Distrofia di Duchenne
La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia rara ed è la forma più grave delle distrofie muscolari che si manifesta in età pediatrica. Comporta una progressiva degenerazione muscolare che include la compromissione del muscolo cardiaco, del diaframma e dei muscoli intercostali fino a rendere necessaria l'assistenza respiratoria. Si stima che in Italia ci siano 5.000 persone affette dalla patologia.
La malattia viene trasmessa come tratto recessivo legato al cromosoma X, di conseguenza colpisce quasi esclusivamente i maschi. Nel 30% dei pazienti vi è un'anamnesi familiare negativa e si ritiene che in questi casi avvenga una mutazione spontanea del cromosoma.

La distrofia di Duchenne viene di solito riconosciuta al secondo/terzo anno di vita, ma almeno la metà dei pazienti presenta già i segni della malattia prima che inizi la deambulazione.
I segni che tuttavia attirano l'attenzione sono l'incapacità di camminare o correre (o anche un solo ritardo nell’acquisizione di tali funzioni); i bambini appaiono comunque meno attivi degli altri e cadono facilmente.

Non esiste ancora una cura specifica, ma il trattamento da parte di una equipe multidisciplinare ha permesso di migliorare le condizioni generali e raddoppiare le aspettative di vita. La distrofia di Becker è una variante meno aggressiva, il cui decorso, però, varia da paziente a paziente.

Comunicato Ema