E’ una sindrome algica rara ma molto disabilitante, caratterizzata da iperalgesia-allodinia resistente ai trattamenti analgesici convenzionali; un’affezione dolorosa regionale che, nel suo decorso, può associarsi a una serie di manifestazioni locali quali l’edema, le alterazioni vasomotorie e sudomotorie, la rigidità articolare e l’osteoporosi, con un possibile esito verso manifestazioni distrofiche e atrofiche.

Parliamo della sindrome regionale dolorosa complessa di tipo I (CRPS-I), meglio conosciuta come algodistrofia, che si sviluppa nella maggior parte dei casi dopo trauma o chirurgia, distinguendosi dalla CRPS-II, associata, invece, ad una lesione neurogena.

Numerosi approcci terapeutici sono stati proposti fino ad oggi con alterne fortune, ma l’evidenza derivante dal ristretto numero di studi e da limitazioni metodologiche, avevano precluso la possibilità di trarre conclusioni definitive sulla loro efficacia.

Tale situazione, però, sembra destinata a cambiare: i risultati di uno studio clinico tutto italiano, condotto presso le Unità di Reumatologia dell’Ospedale Gaetano Pini di Milano e dell’Unità di Reumatologia dell’Università di Verona, pubblicato sulla rivista Rheumatology (1), sembrano finalmente suffragare l’impiego dei bifosfonati (e, in particolare, di neridronato), a dosi appropriate, come trattamento di scelta di questa condizione.

"La più importante novità che emerge dai risultati del nostro studio -ha affermato il Dott. Massimo Varenna, Responsabile di Struttura semplice per la Diagnosi e la Terapia dell'Osteoporosi e delle malattie Metaboliche dello Scheletro, primo autore del lavoro- è in realtà la conferma dell'efficacia dei Bisfosfonati, a dosaggi elevati e somministrati per via venosa, nel trattamento della sindrome Algodistrofica. Ciò che questo studio aggiunge di nuovo è che tale risultato è stato ottenuto con una metodologia di indagine (numerosità della casistica, metodologia di studio, durata del follow up) decisamente superiore rispetto ai trials finora pubblicati e ciò consente di giungere a un risultato che può essere considerato definitivo. Diventa a questo punto indispensabile testare l'efficacia del trattamento  attraverso la somministrazione del farmaco per via  intramuscolare, al fine di  ottenere un analogo risultato per  schemi terapeutici più facilmente seguibili dal paziente anche in regime domiciliare e questo sarà l'obiettivo dello studio che è in procinto di essere intrapreso."

Nell’introduzione del lavoro gli autori spiegano il razionale della messa a punto dello studio: “Tra i trattamenti farmacologici per l’algodistrofia, i BSF sembrano mostrare un chiaro beneficio, come dimostrato dai risultati di 4 trial clinici randomizzati che hanno documentato la loro efficacia nel controllo della sintomatologia dolorosa. Nessuno di questi trial, tuttavia, era stato in grado di fornire dati sufficienti per supportarne un’indicazione formale nel trattamento dell’algodistrofia”.

Neridronato è un amino-bifosfonato strutturalmente correlato ad alendronato e pamidronato, registrato per il trattamento della malattia ossea di Paget e l’osteogenesi imperfetta. Obiettivo dello studio, un trial clinico prospettico, in doppio cieco, controllato vs placebo, è stato quello di valutare l’efficacia del farmaco, in somministrazione endovena, in pazienti affetti da algodistrofia.

A tal scopo, 82 pazienti con algodistrofia ad una mano o ad un piede sono stati randomizzati al trattamento con infusione endovena di 100 mg. di neridronato ogni tre giorni per 4 volte in 10 giorni (dose cumulativa 400 mg) o con placebo per 10 giorni. Dopo 50 giorni, inoltre, i pazienti inizialmente allocati a placebo sono stati trattati “in aperto” con neridronato allo stesso regime terapeutico.

Le misure relative agli outcome sono state effettuate prima della randomizzazione e del primo trattamento, nonché alla fine del trattamento (10 giorni) e dopo 20 e 40 giorni. La stessa procedura di rilevazione delle misure di outcome è stata adottata nella fase “in aperto” dello studio.

La misura primaria di efficacia era costituita dalle variazioni del punteggio relativo al dolore percepito, riportato su scala VAS (graduata da 0 a 100 mm), a 40 giorni dalla prima infusione di neridronato nella fase in doppio cieco dello studio. Il paziente era considerato “responder” al trattamento se mostrava una riduzione del punteggio VAS di almeno il 50% rispetto ai valori iniziali.

Tra gli outcome secondari, oltre quelli di trattamento dopo la somministrazione del farmaco nella fase “in aperto”, vi erano l’allodinia (dolore provocato da stimoli non dolorosi), l’iperalgesia (risposta dolorosa incrementata e sproporzionata verso stimoli dolorosi meccanici o movimenti articolari), la valutazione dello stato funzionale mediante questionario validato (SF-36) e il numero di analgesici (FANS o paracetamolo) assunti settimanalmente.

I risultati hanno documentato una riduzione significativa dei punteggi VAS nel gruppo in trattamento con neridronato nei primi 20 giorni di trattamento. Nei 20 giorni successivi, il punteggio VAS è risultato immutato nel gruppo placebo mentre si è ridotto ulteriormente nel gruppo con trattamento attivo per arrivare, alla fine della fase in doppio cieco del trial, ad una contrazione del punteggio VAS pari a 47 mm (IC95%= -53,7, -40,3) nel gruppo neridronato e a 22,6 mm (IC95%= -29,5%, -15,6%) nel gruppo placebo (p<0,0001).

Il 73% dei pazienti trattati con neridronato vs il 32% di quelli trattati con placebo è risultato essere “responder” al trattamento (riduzione >50% punteggio VAS) a 40 giorni dall’inizio della terapia, con una differenza di efficacia tra i 2 gruppi pari, in percentuale, al 40,7% (IC95%= 20,8-60,5%; p=0,0003).

Quanto agli outcome secondari, la riduzione del dolore si è accompagnata ad una riduzione di allodinia e iperalgesia e ad un miglioramento della qualità della vita legato allo stato funzionale. Inoltre, il trattamento con neridronato nella fase “in aperto” dello studio, ha documentato risultati di efficacia sovrapponibili a quelli ottenuti con il farmaco nella fase in doppio cieco.

Sul fronte della sicurezza, un paziente su tre in trattamento con neridronato ha sviluppato poliartralgia, mentre un paziente su cinque ha sperimentato piressia al momento dell’infusione. Tali reazioni sono attese con la somministrazione parenterale di BSF a dosi elevate e i pazienti erano stati preventivamente informati di una loro possibile manifestazione a seguito del trattamento. Lo studio, invece, non ha documentato l’insorgenza di eventi avversi seri, tali da giustificare la sospensione del trattamento.

Nella discussione del lavoro, gli autori hanno avanzato delle ipotesi sul meccanismo d’azione responsabile dei risultati positivi ottenuti con i BSF nell’algodistrofia, pur ricordando la difficoltà di fare congetture a riguardo per la mancata conoscenza, ancora oggi, dell’esatta fisiopatologia di questa condizione.

“L’azione più nota dei BSF a livello dell’osso consiste nella loro capacità di inattivare la formazione e l’attività degli osteoclasti – argomentano gli autori- Inoltre, è stato osservato come livelli iniziali elevati dei marker di riassorbimento osseo siano predittivi di una risposta positiva al trattamento con BSF. L’osservazione di un elevato turnover osseo locale si traduce nell’osservazione di edema del midollo osseo, documentato mediante MRI (imaging a risonanza magnetica) in pazienti con algodistrofia e, probabilmente, nell’insorgenza e nel mantenimento della condizione di dolore cronico”.

“Il nostro studio – continuano gli autori – ha osservato anche che il trattamento con BSF si associa con la remissione permanente della malattia. L’algodistrofia tende, spontaneamente, a risolversi in pochi mesi nella maggior parte dei casi; più lunga è la durata di malattia, pertanto, più elevato è il rischio di soffrire di rigidità permanente e di andare incontro a disabilità fisica. E’ ipotizzabile, pertanto, che i BSF, sopprimendo l’aumento locale di turnover osseo, inattivi un circolo vizioso sconosciuto responsabile del mantenimento di questo processo. Ciò favorisce l’accelerazione dei processi di guarigione, con ricadute positive sulle sequele cliniche di malattia”.

In un editoriale di recensione, pubblicato sulla rivista Nature Reviews (2), il dr. Geoffrey Littlejohn, del Dipartimento di Reumatologia e Medicina presso il Monash Medical Centre and Monash University, Australia, ha tessuto le lodi dello studio italiano, affermando che, a differenza delle informazioni aneddotiche e dei piccoli studi sull’efficacia dei BSF nell’algodistrofia, di scarso livello qualitativo “…lo studio italiano rappresenta finora il miglior studio condotto sull’argomento”.

“Gli effetti di BSF sull’algodistrofia – conclude il dr. Littlejohn – sollevano nuove domande sui meccanismi alla base di questa condizione e sulle proprietà pleiotropiche dei BSF. Negli adulti, comunque, l’impiego precoce di dosi elevate di BSF contenenti gruppi azoto, alla luce degli ultimi dati, sembra classificarsi in posizione elevata nella lista evidence-based dei trattamenti appropriati per questa malattia complessa”.

1.    Varenna M et al. Treatment of complex regional pain syndrome type I with neridronate: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Rheumatology (Oxford). 2013 Mar;52(3):534-42. doi: 10.1093/rheumatology/kes312. Epub 2012 Nov 30. Leggi
2.    Littlejohn G. Bisphosphonates for early complex regional pain syndrome. Nature Reviews Rheumatology 9, 199-200 (April 2013) | doi:10.1038/nrrheum.2013.6 Leggi