Antinfiammatori non steroidei, aumentano tutti il rischio cardiovascolare?

Dolore
L’assunzione regolare di naprossene comporta un rischio cardiovascolare maggiore rispetto all’ibuprofene, contrariamente a quanto riportato in studi osservazionali e alle convinzioni di molti medici.
Questo risultato deriva da un'analisi sui farmaci anti-infiammatori non steroidei condotta tra le donne partecipanti allo studio Women's Health Initiative (WHI) e pubblicato sulla rivista Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes.

I farmaci antinifiammatori non steroidei (Fans) differiscono nella loro inibizione relativa di COX-1 rispetto a COX-2 e, quindi, possono tendere verso una maggiore selettività per COX-2 più che COX-1 e viceversa.

L’autore principale di questo studio, il dottor Anthony A Bavry,  dell’Università della Florida, ha dichiarato: "Molti ricercatori considerano il naprossene più sicuro dell’ ibuprofene in termini di rischio cardiovascolare (CV), forse perché erroneamente considerano il naprossene principalmente come COX-1 selettivo, ma in realtà questo non è del tutto vero."

Lo studio in questione ha reclutato 160.801 donne in postmenopausa. Questi soggetti sono stati classificati come utenti regolari vs non utilizzatori di Fans diversi dall'aspirina e ha analizzato l'uso di Fans come covariata dipendente dal tempo, misurando l'esposizione ai Fans, ma includendo anche i casi in cui la somministrazione è stata iniziata e interrotta a intermittenza.

Lo studio ha avuto un lungo follow-up, maggiore di 11 anni, in cui più di 53.000 donne hanno riferito un uso di Fans regolare.

I risultati hanno mostrato che l'uso regolare di Fans è stato associato con un aumento del 10% del rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale rispetto all’uso non regolare ( HR, 1.10; 95% IC 1.06–1.15; p<0.001) . Ma il rapporto di rischio (HR) per il rischio CV variava in ciascuna delle tre categorie di Fans considerati: gruppo 1 (COX-2 selettivi, cioè, i coxib); gruppo 2 (agenti non-COX selettivi con maggior selettività COX-2 rispetto a COX-1, tra cui naprossene e diclofenac); e il gruppo 3 (agenti non-COX selettivi con maggior selettività COX-1 rispetto a COX-2, tra cui ibuprofene e ketoprofene).

Il rischio cardiovascolare è salito di un "modesto" 13% (p=0,004) con le molecole del gruppo 1 (HR, 1.13; 1.04–1.23; p=0.004 e per il celecoxib: HR, 1.13; 1.01–1.27; p=0.031) e del 17% (p <0.001) con quelle del gruppo 2; non c'era nessun aumento significativo nel caso dei farmaci del gruppo 3.

Secondo questo studio, la regolare assunzione di ibuprofene, infatti, non sembra coinvolgere l’ elevazione del rischio CV, e quindi non ci sarebbe aumento della mortalità cardiovascolare, di infarto del miocardico non fatale o ictus non fatale.

Fans e aspirina, assunzione concomitante
E’ stata effettuata anche un'analisi su un sottogruppo con concomitante uso di aspirina. Il risultato è stato così commentato dagli autori "i dati riflettono in gran parte i principali risultati dello studio, tranne che per la concomitanza tra utilizzo di aspirina e inibitori della Cox-2. In questo caso, infatti, l rischio cardiovascolare diminuiva. "

Questa analisi ha evidenziato un collegamento “complicato” tra aspirina e la maggior parte degli altri antinfiammatori non steroidei (Fans). Infatti, l'aspirina utilizzata in maniera concomitante agli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2) come il celecoxib allevierebbe l'aumento del rischio cardiovascolare dovuto a un lungo utilizzo di quest’ultimi, ma non il rischio dovuto a Fans non-selettivi ( che però hanno proporzionalmente una maggiore selettività per COX-2 rispetto a COX-1, come il naprossene; HR, 1.17; 1.10–1.24; P<0.001 e per il naprossene: HR, 1.22; 1.12–1.34; P<0.001) ).

Il dr. Bavry ha evidenziato che:”l’ibuprofene è rimasto ancora neutrale rispetto al rischio CV: lo studio non ha evidenziato alcuna prova di danno con agenti selettivi COX-1, come l'ibuprofene (HR, 1.01; 0.95–1.07; p=0.884 e solo ibuprofene: HR, 1.00; 0.93–1.07; p=0.996). Mentre era evidente il danno tra i soggetti che usano aspirina e molecole non selettive ma con una certa tendenza alla selettività COX-2, come il naprossene. Tutto ciò ha un senso, perché i recettori COX-2 non sono localizzati sulle piastrine, e quindi inibitori COX-2 e aspirina non sono in competizione per gli stessi siti recettoriali. Questo è diverso dagli effetti prodotti dalla concomitante somministrazione di aspirina e Fans non selettivi; entrambi competono con siti di legame su recettori a livello piastrinico."

Gli autori hanno comunque sottolineato che: “A un certo livello l'uso concomitante dell’aspirina sembra fornire una certa protezione contro gli effetti negativi CV dei Fans COX-2 selettivi, ma questo non significa che tale co-somministrazione dovrebbe essere raccomandata. Gli inibitori COX-2 sono stati progettati per ridurre al minimo la tossicità gastrointestinale, e l'uso regolare di aspirina è ben noto per essere associato con tossicità gastrointestinale e sanguinamento. La loro somministrazione concomitante presumibilmente potrebbe ripristinare parte del rischio di sanguinamento che i coxib erano destinati a ridurre al minimo.”

Ma, al contrario, hanno aggiunto, "se si utilizzano contemporaneamente naprossene e aspirina, vi è ancora lo stesso grado di rischio cardiovascolare, se non più alto, rispetto a individui che utilizzano solo naprossene."

Il diclofenac è anch’esso un Fans non selettivo anche se la sua selettività propende leggermente verso la COX-2, ma l’aumento del rischio CV ad esso associato non ha raggiunto la significatività in questa analisi.

Questa analisi ha messo anche in evidenza che i Fans che hanno una tendenza verso una selettività COX-1, inclusi ibuprofene, ketoprofene, indometacina non elevano il rischio CV. I ricercatori hanno sottolineato che: "Come tali, questi agenti possono essere considerati sicuri dal punto di vista cardiovascolare per l'uso a lungo termine tra le donne in postmenopausa.”
Infatti, come  ha precisato Bavry, l'analisi e le sue conclusioni valgono solo per le donne in postmenopausa. "Questi risultati potrebbero applicarsi agli uomini, ma questo è del tutto speculativo."

Parere Fda su naprossene
Nel febbraio di quest'anno, una giuria composta da due comitati consultivi dell'Fda ha votato contro la tesi dell'agenzia che ci possano essere dati sufficienti per giustificare il cambiamento di etichettatura del naprossene per riflettere un profilo di rischio cardiovascolare inferiore rispetto ad altri Fans diversi dall'aspirina.

Bavry ha commentato che:” Il rifiuto da parte degli esperti alla proposta di cambio di etichetta, è stata una decisione saggia."

Il dottor Garret FitzGerald (University of Pennsylvania, Philadelphia),  ha convenuto che il panel FDA ha preso la decisione giusta nel non avallare il cambio di indicazioni, ma non per le ragioni citate dal dr. Bavry.  FitzGerald era un membro del “Coxib e Fans traditional Trialists (CNT) Collaboration” che ha creato nel maggio 2013 la meta-analisi che suggerisce meno rischio CV con naprossene a cui l’agenzia aveva fatto riferimento per proporre il cambio di avvertenze per il naprossene.

FitzGerald ha dichiarato: “L'analisi CNT, ha segnalato che il diclofenac ha un rischio cardiovascolare simile ai coxib, che dipende dalla sua selettività. Naprossene sembrava meno dannoso rispetto ai coxib in alcuni aspetti, che ricalcano ancora una volta la sua farmacologia, assumendo che si comporti come l'aspirina in alcuni individui, a causa della sua cinetica. Tuttavia, sia la dose che la cinetica individuale possono cambiare questo quadro, quindi penso che l’Fda aveva ragione a non cambiare le cose a livello di popolazione. "

L'analisi CNT, ha detto, ha incluso un minor numero di dati per l'ibuprofene rispetto al diclofenac e al naprossene e quindi non poteva dire molto in merito relativa alla sicurezza CV dell’ ibuprofene rispetto a tali altri farmaci.

Il dottor Elliot Antman (Brigham and Women Hospital, Boston, MA), autore di un documento di orientamento dell’American Heart Association nel 2007 sul l'uso di FANS,  ha commentato: “l'attuale studio estende le osservazioni circa il rischio dovuti ai Fans alle donne in post-menopausa. Che è utile e di conferma. Lo studio supporta anche la preoccupazione che più i farmaci hanno un’azione COX-2-selettiva, più il rischio CV aumenta. D'altra parte, lo studio non ha fatto un confronto diretto di farmaci specifici tra loro rispetto al rischio CV. Ha confrontato Fans collettivamente nelle tre grandi categorie ed estrapolato "molto" sul naprossene. A mio parere, è un’esagerazione elaborare le eventuali conseguenze su singoli farmaci.”

Conclusioni
Ad oggi, ha sottolineato il dr. Antman, il documento del 2007 rimane ancora attuale: "utilizzare il farmaco più sicuro, alla dose più bassa funzionante, per il più breve periodo di tempo, e non assumerli cronicamente."

Il dr.Bavry ha risposto, infatti, che avverte sempre i suoi pazienti con problemi cardiovascolari e con sindromi da dolore cronico dell'associazione tra Fans e rischio di eventi avversi cardiovascolari. Per cercare di ridurre al minimo l'uso di un FANS, consiglia ai suoi pazienti di considerare l'uso di paracetamolo, utilizzare una dose più piccola, o usare i FANS meno frequentemente.

Emilia Vaccaro

Bavry A.A. et al. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Cardiovascular Outcomes in Women: Results From the Women’s Health Initiative. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2014;CIRCOUTCOMES.113.000800
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