Antinfiammatori non steroidei contro il dolore da osteoartrosi, quali i rischi cardiovascolari e gastrointestinali?

Dolore

Gli antinfiammatori non steroidei (FANS) sono farmaci comunemente usati per gestire il dolore anche in pazienti con osteoartrosi. Ci sono per˛ delle domande sulle quali si interroga la comunitÓ scientifica ormai da anni: questi farmaci producono effetti avversi sul sistema cardiovascolare (CV) e gastrointestinale (GI)? Il rapporto rischio/beneficio cosa ci indica in questo caso? Nei pazienti che hanno giÓ delle preesistenti problematiche GI o CV quale FANS Ŕ consigliabile? A queste domande ha cercato di mettere un po' di luce una revisione sistematica della letteratura pubblicata sulla rivista Polish Archives of Internal Medicine.

Gli antinfiammatori non steroidei (FANS) sono farmaci comunemente usati per gestire il dolore anche in pazienti con osteoartrosi. Ci sono però delle domande sulle quali si interroga la comunità scientifica ormai da anni: questi farmaci producono effetti avversi sul sistema cardiovascolare (CV) e gastrointestinale (GI)? Il rapporto rischio/beneficio cosa ci indica in questo caso? Nei pazienti che hanno già delle preesistenti problematiche GI o CV quale FANS è consigliabile? A queste domande ha cercato di mettere un po’ di luce una revisione sistematica della letteratura pubblicata sulla rivista Polish Archives of Internal Medicine.
Nel corso degli ultimi due decenni, la ricerca ha valutato l'uso dei FANS tradizionali, e dei più recenti inibitori delle cicloossigenasi-2 (COX-2) nel trattamento delle sindromi da dolore cronico. 
L'uso corretto di FANS è stato oggetto di dibattito significativo, che ha riunito e riunisce ancora ricercatori multidisciplinari e medici per discutere i rischi e i benefici di queste terapie.
Le attuali linee guida che parlano del corretto uso dei FANS non affrontano però la questione dei rischi gastrointestinale e cardiovascolare legati all’uso di farmaci COX-2 selettivi e ns-FANS (non selettivi). Di conseguenza, un gruppo di esperti multidisciplinare si è organizzato per rivedere le prove in corso, con l'obiettivo di sviluppare delle indicazioni.
Questa revisione discute e riassume le evidenze attuali e più recenti su questo tema, per dare uno sguardo alle opzioni terapeutiche più efficaci e sicure.
I vantaggi dell’ attività anti-infiammatorie e analgesiche di diversi FANS devono essere bilanciate contro i loro eventuali rischi CV e GI, in questo caso nei pazienti con OA.
Tuttavia è anche importante l’efficacia comparativa analgesica ed antinfiammatoria.
Efficacia comparativa FANS
L’efficacia comparativa è stata dimostrata in vari studi. Per esempio, un RCT ha mostrato che etoricoxib ha efficacia simile al diclofenac nei pazienti con OA. Un altro RCT ha dimostrato che celecoxib ha efficacia simile al naprossene. Nello studio CONDOR (Celecoxib versus Omeprazole and Diclofenac in Patients with Osteoarthritis and Rheumatoid arthritis) non vi era alcuna differenza nell'efficacia di celecoxib e diclofenac nei pazienti con OA.
Costi
Anche i costi influenzano le scelte terapeutiche. L’utilizzo di un PPI (inibitore della pompa protonica) con un COX-2 inibitore selettivo o un ns-FANS, sia per i pazienti con basso rischio che alto rischio GI è una strategia di trattamento costo-efficacia. Dopo i risultati dello studio CONDOR, il modello economico delle linee guida NICE 2008 è stato aggiornato per includere i rischi relativi di eventi avversi riguardanti il tratto gastrointestinale inferiore. I risultati delle analisi hanno dimostrato che celecoxib più un PPI è una strategia economicamente efficace per il trattamento dell’ OA rispetto a diclofenac più un PPI.
Così, la decisione tra COX-2 inibitori selettivi e ns-FANS non dipende pesantemente dall’efficacia o dal costo-efficacia, ma ancora di più dal profilo di rischio GI e CV di ciascun paziente.
FANS ed eventi avversi CV
Nei pazienti con OA sono spesso presenti comorbidità cardiovascolari. E’ importante quindi avere le idee chiare sui possibili rischi CV derivanti dall’uso di questi farmaci che potrebbero aggravare situazioni già pre-esistenti.
Riportiamo alcuni degli studi citati dagli autori nella review.
Tre studi principali (CLASS, TARGET, e MEDAL) hanno valutato la sicurezza di un inibitore della COX-2 selettivo rispetto a un FANS non selettivo. Lo studio CLASS ha mostrato un rischio cardiovascolare simile tra celecoxib e ns-FANS. Lo studio TARGET ha mostrato un tasso più elevato di eventi CV tra gli utenti ibuprofene rispetto agli utenti lumiracoxib (non commercializzato in Italia). Lo studio MEDAL ha dimostrato che etoricoxib è stato paragonabile a diclofenac. 
Concentrandosi sul celecoxib specificamente, diversi studi hanno dimostrato che è associato con lo stesso rischio cardiovascolare generale dei ns-FANS.
Da notare che i risultati di diverse prove dipendono dal comparatore ns-NSAID. Di conseguenza, ci sono una serie di altre caratteristiche dei FANS oltre alla COX-2 selettività predittive di tossicità CV, come precisano gli autori: 1) il grado di COX-2 selettività; 2) l'effetto dei FANS sulla pressione arteriosa sistolica; 3) l'emivita del farmaco; 4) il dosaggio del farmaco; e 5) l'interazione del FANS con aspirina in pazienti ad alto rischio CV . Questi predittori di cardiotossicità sono stati illustrati negli studi di outcome. Ad esempio, diclofenac e ibuprofene causano un aumento della pressione arteriosa sistolica in pazienti osteoartrosici e hanno mostrato una maggiore cardiotossicità se confrontati con celecoxib. L'ibuprofene è ben noto per interagire negativamente con l'aspirina, somministrata in concomitanza.
Gli autori hanno sottolineato che negli studi è stato constatato come mentre i rischi CV di diclofenac ad alte dosi e ibuprofene sono paragonabili a inibitori selettivi della COX-2, alte dosi di naprossene sono associate con rischio vascolare minore di altri FANS. Tuttavia, è importante notare che questo beneficio verso naprossene è compromesso dalla sua maggiore tossicità gastrointestinale. Naprossene comporta il doppio del rischio di GI di tutti gli altri FANS non selettivi.
Pertanto, tenuto conto dei dati collettivi da meta-analisi, RCT e studi osservazionali, il rischio cardiovascolare in generale è elevato sia per gli inibitori selettivi COX-2 che ns-FANS. Tuttavia, la diminuzione dei tassi di eventi GI superiori negli inibitori selettivi COX-2 è maggiore rispetto ai tassi di eventi CV in aumento (MI, morte vascolare, o ictus) per cui non vi è alcuna differenza tra inibitori COX-2 selettivi e NS-FANS. 
Interazioni con l’aspirina
Per quanto concerne l’interazione con l’aspirina e il suo effetto anti aggregante piastrinico, dal momento che i FANS COX-2 non influiscono sull’aggregazione piastrinica COX-1 dipendente, quindi dovrebbero essere i farmaci anti-infiammatori di prima linea per pazienti che assumono basse dosi di aspirina per la prevenzione CV
FANS ed eventi avversi GI
L'uso di FANS è legata ad un aumento del rischio di eventi avversi in tutto il tratto GI. Diversi studi e metanalisi documentano gli effetti avversi gastrointestinali dei FANS. La maggior parte di questi studi hanno riportato eventi avversi del tratto gastrointestinale superiore, quali perforazioni, ulcere e sanguinamento gastrointestinale.
Tuttavia, recentemente c'è stata una tendenza di una diminuzione degli eventi del tratto GI superiore ed un significativo aumento degli eventi del tratto GI inferiore. Nello studio VIGOR, oltre il 40% degli eventi FANS correlati è avvenuto nel tratto gastrointestinale inferiore il cui sviluppo non è impedito dai PPI.
FANS COX-2 selettivi danneggiano anche il piccolo intestino, ma con minore frequenza e gravità degli eventi generati dai ns-FANS.
Celecoxib ad esempio causa eventi avversi minori all'interno del tratto GI rispetto ai ns-FANS. Per quanto riguarda il tratto gastrointestinale superiore, alcuni studi hanno dimostrato che il celecoxib è sicuro come l’utilizzo dei ns-FANS più un PPI.
In sostanza, gli agenti selettivi COX-2 sono più sicuri per il tratto gastrointestinale superiore dei ns-FANS; tuttavia, gli studi rimangono inconcludenti per quanto riguarda la loro tollerabilità gastrointestinale inferiore individuale. 
Mentre gli eventi avversi gastrointestinali inferiori con celecoxib erano significativamente ridotti rispetto ai ns-FANS, questo non è stato visto per etoricoxib.
Riassumendo
Per i pazienti con un basso rischio GI e CV, naprossene può essere utilizzato, soprattutto se per un uso cronico e intermittente. Tuttavia, nei pazienti con alto rischio GI o CV, si deve prendere in considerazione il rapporto rischio-beneficio di ns-FANS e inibitori selettivi COX-2.
E 'anche fondamentale che quando si usa qualsiasi tipo di FANS, sia COX-2 selettivi o ns-FANS, si deve considerare di somministrare questi farmaci alla più bassa dose efficace e alla frequenza più bassa.
Gli autori evidenziano che basse dosi di celecoxib (200 mg una volta al giorno) è considerato il più sicuro, sia nei pazienti ad alto rischio GI che CV, se sono necessari i FANS e il paziente assume aspirina a basso dosaggio. Nei pazienti con basso rischio GI, ma elevato rischio CV, naprossene è considerata l'opzione preferita dato il suo ridotto rischio CV rispetto ad altri ns-FANS. In questo caso potrebbero essere appropriate anche basse dosi di celecoxib. Nei pazienti che presentano alto rischio GI e basso rischio CV, inibitori selettivi COX-2 senza PPI o ns-FANS con PPI sembrano essere paragonabile in termini di protezione del tratto GI superiore.
Nei pazienti ad alto rischio CV e GI, assumendo l'uso di FANS è inevitabile, il metodo terapeutico dipende dal fatto che il paziente è in basse dosi di aspirina o meno. Se il paziente non è in basse dosi di aspirina, celecoxib basso dosaggio o naproxene possono essere usati in combinazione con un PPI. Se il paziente è in trattamento con basse dosi di aspirina, celecoxib è l'opzione migliore.
In conclusione, i FANS dovrebbe essere usati con cautela e quando usati in soggetti con problemi preesistenti gastrointestinali o cardiovascolari bisognerebbe usare il FANS che produce meno effetti avversi in quest’area anche se l’efficacia risulta minore di altri.
Emilia Vaccaro
Mosleh W, Farkouh ME. Balancing cardiovascular and gastrointestinal risks in nonsteroidal anti-inflammatory drugs use in patients with osteoarthritis: guidelines summary from an international expert group addressing. Pol Arch Med Wewn. 2016 Jan 22. pii: AOP_16_001. 
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