Antinfiammatori non steroidei e paracetamolo, quanto sono sicuri?

Negli ultimi anni, sono state sollevate preoccupazioni circa la sicurezza cardiovascolare (CV) dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) da quando Ŕ stato segnalato il primo warning con il farmaco rofecoxib. Vari team di ricercatori si sono occupati dell'argomento con analisi anche dal mondo reale sottolineando che l'utilizzo dei FANS pu˛ comportare l'insorgenza di eventi avversi anche a livello cardiovascolare ma che possono essere evitati con un dosaggio adeguato e con un'approfondita analisi del paziente e delle sue problematiche mediche. E' quanto riportato in una revisione sistematica della letteratura pubblicata su Drug Safety.

Negli ultimi anni, sono state sollevate preoccupazioni circa la sicurezza cardiovascolare (CV) dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) da quando è stato segnalato il primo warning con il farmaco rofecoxib. Vari team di ricercatori si sono occupati dell’argomento con analisi anche dal mondo reale sottolineando che l’utilizzo dei FANS può comportare l’insorgenza di eventi avversi anche a livello cardiovascolare ma che possono essere evitati con un dosaggio adeguato e con un’approfondita analisi del paziente e delle sue problematiche mediche. E’ quanto riportato in una revisione sistematica della letteratura pubblicata su Drug Safety.

Una vasta gamma di studi osservazionali ha dimostrato l'aumento del rischio di eventi cardiaci nelle persone che utilizzano FANS. Tuttavia, sia in ambito prescrittivo che senza prescrizione medica, i FANS rimangono tra i farmaci più comunemente usati e l'incertezza sulla sicurezza a livello CV ha spinto a chiedere nuove prove più affidabili.

A tal proposito Duong et al. riportano i ricoveri ospedalieri per sindrome coronarica acuta (ACS), in un campione di banche dati francesi, che si sono verificati entro 3 mesi dopo la somministrazione di ibuprofene o paracetamolo.

Sono state confrontate 168.400 persone che avevano assunto per 315.269 volte ibuprofene con una coorte di 395.952 pazienti con 630.457 prescrizioni per paracetamolo, utilizzando la corrispondenza del punteggio di propensione.

Durante il periodo di follow-up di 3 mesi, il tasso di eventi CV era simile in ciascuna coorte. Tuttavia, nei primi 15 giorni di trattamento ci sono stati 2.4/10.000 eventi negli individui che utilizzavano ibuprofene rispetto a 1.3/10.000 in quelli che assumevano paracetamolo, con un rapporto di rischio di 1.7 [intervallo di confidenza al 95% (CI) 1.1-2.6].

Questa differenza è stata determinata dal sottogruppo di utilizzatori di aspirina a basse dosi (5% della popolazione totale dello studio), probabilmente perché l'aspirina è prescritta a pazienti ad alto rischio cardiovascolare o a pazienti con malattia CV accertata.

Ciò è dovuto sia alla tossicità diretta dell'ibuprofene che all'interazione tra ibuprofene e aspirina che si traduce in una ridotta attività antiaggregante dell'aspirina in soggetti ad alto rischio.

Tuttavia, nei 15 giorni successivi, il tasso di eventi è passato ad essere più elevato nei pazienti che facevano uso di paracetamolo, probabilmente a causa di un esaurimento dei pazienti suscettibili nelle prime 2 settimane di utilizzo di ibuprofene. Naturalmente, tali risultati di analisi di sottogruppi potrebbero essere semplicemente dovuti a variazioni casuali, ma suggeriscono che sarebbe meglio evitare la concomitante assunzione di ibuprofene negli utilizzatori di aspirina a basse dosi. Questa constatazione generale, che ibuprofene e paracetamolo sono simili per quanto riguarda la sicurezza CV, è, tuttavia, rassicurante per chi fa uso di ibuprofene.

È probabile che questi studi osservazionali abbiano una buona validità esterna perché i soggetti sono abbastanza rappresentativi della pratica sanitaria abituale. Tuttavia, i dati osservazionali soffrono di canalizzazione e altri pregiudizi per cui ai pazienti ad alto rischio viene somministrato il farmaco CV percepito come più sicuro (paracetamolo) mentre ai pazienti a basso rischio viene somministrato il FANS (ibuprofene) percepito più rischioso.
L’età è un fattore di rischio CV dominante e i soggetti dello studio di Doung et al. che assumevano paracetamolo avevano un'età 10 anni superiore rispetto a chi usava ibuprofene.

Recentemente, sono stati pubblicati due ampi studi randomizzati che prendono in considerazione il rischio CV in seguito all’assunzione di FANS. Questi studi hanno una migliore validità interna, ma sono meno esternamente validi in quanto i soggetti che partecipano alle sperimentazioni hanno maggiori probabilità di essere interessati alla loro salute e quindi hanno un rischio CV più basso nel complesso.

ll primo studio, lo studio PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen or Naproxen), è stato un ampio trial randomizzato controllato (n=24.081) sulla sicurezza CV di celecoxib rispetto a ibuprofene o naprossene in pazienti con artrite e con rischio CV moderato.

PRECISION ha dimostrato formalmente che il FANS selettivo (celecoxib) aveva rischi CV simili (era non inferiore) ai FANS non selettivi (ibuprofene e naprossene). Tuttavia, l'analisi dei sottogruppi ha mostrato che la coorte ibuprofene (dose media di ibuprofene di 2045 ± 246 mg/die) era associata ai peggiori risultati per molti endpoint CV e con un rischio significativamente maggiore di eventi gastrointestinali e renali.

Altro studio, SCOT (Standard Care vs. Celecoxib Outcome Trial) è stato uno studio randomizzato pragmatico su FANS e sicurezza cardiovascolare che ha studiato l'impatto del passaggio di metà dei soggetti ai FANS prescritti in terapia abituale al celecoxib.

In questo studio, 7297 pazienti con osteoartrosi o artrite reumatoide, che non avevano avuto precedenti eventi cardiovascolari, sono stati randomizzati e seguiti per una media di 3,2 anni. Nello studio SCOT, la dose di ibuprofene prescritta era inferiore a quella di PRECISION (675,9 ± 345,9 vs 2045 ± 246 mg/die) e c'era un tasso di eventi CV molto basso sia nel braccio con FANS selettivi che non selettivi, suggerendo che i FANS e celecoxib aveva una sicurezza CV accettabile in soggetti non affetti da malattia cardiovascolare accertata.

Una recente meta-analisi bayesiana di Bally et al. sul rischio di infarto miocardico acuto (IMA) con FANS nell'uso (osservazionale) nel mondo reale ha mostrato un aumento del rischio di IMA associato a tutti i FANS, selettivo e non selettivo, con il maggior rischio osservato con dosi più elevate e durante il primo mese di trattamento.

In particolare, questa meta-analisi ha mostrato che l'uso di ibuprofene per 8-30 giorni a dosi superiori a 1200 mg era particolarmente dannoso (odds ratio aggiustato 1,75). Questi risultati suggeriscono che le persone che usano FANS hanno un rischio di eventi cardiaci che dipende principalmente dalla dose di farmaco e dal profilo di rischio CV del paziente, come riportato nel lavoro di Doung et al.

Recentemente, Sudano et al. hanno dimostrato che il paracetamolo è associato ad un significativo aumento della pressione arteriosa ambulatoriale nei pazienti con malattia coronarica.

Una ulteriore revisione sistematica suggerisce che il paracetamolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia coronarica accertata. Infatti, a causa dell'uso diffuso del paracetamolo (il doppio di quello dell'ibuprofene), questo farmaco ha rappresentato il doppio del numero di eventi CV (203 vs 98).

Dati provenienti da studi clinici, meta-analisi e ampi studi di farmacoepidemiologia hanno dimostrato che basse dosi di ibuprofene hanno un basso rischio di malattia coronarica acuta se utilizzati in soggetti a rischio CV basso. Tuttavia, in soggetti a rischio CV elevato, lo studio PRECISION suggerisce che celecoxib potrebbe essere più sicuro, almeno dal punto di vista renale e gastrointestinale. Infatti, in PRECISION vi erano "segnali" che sottolineavano come persino il naprossene era peggiore del celecoxib per la mortalità, gli eventi renali e gli eventi gastrointestinali.

Gli studi dalla real life sono molto importanti perché riportano quanto accade nei soggetti che frequentemente usano questi farmaci anche in associazione ad altri. Sicuramente da quanto emerge dai dati ad oggi in nostro possesso qualunque antinfiammatorio non steroideo è utile per la sua azione farmacologica ma il suo utilizzo può comportare effetti avversi a vari livelli, compreso quello cardiovascolare. Emerge l’importanza delle dosi, a dosi basse anche soggetti con malattie cardiovascolari possono assumere FANS stando attenti all’uso concomitante di altri analoghi o del paracetamolo.

Pigazzani F et al., Ibuprofen and Paracetamol: Acceptably Safe for All? Drug Saf. 2018 Nov;41(11):999-1001. doi: 10.1007/s40264-018-0717-4.
Leggi