Antinfiammatori non steroidei e rischio cardiovascolare, cosa sappiamo?

Dolore
I dati finora disponibili sui farmaci antinfiammatori non steroidei (Fans) riguardo ai loro effetti negativi sul sistema cardiovascolare e gastrointestinale non apportano sufficienti evidenze per poter considerare una molecola meno sicura rispetto ad un’altra, anche nel caso del naprossene. Lo studio Precision attualmente in fase di svolgimento, probabilmente provvederà a colmare queste lacune e a dare delle informazioni chiare e conclusive in merito. Questo è quanto riportato in un recente articolo pubblicato sulla rivista Drug Safety in cui i ricercatori esprimono delle considerazioni e delle cautele da tener conto considerando sia la popolazione in generale che il singolo individuo.

I farmaci antinifiammatori non steroidei (Fans) sono molto utilizzati nella popolazione generale in particolare nelle persone di età avanzata per dare sollievo a disturbi quali problemi muscolo-scheletrici come osteoartriti (OA) e artrite reumatoide (RA).

E’ noto però che l’utilizzo di tali molecole è accompagnato non solo da effetti positivi ma anche da reazioni collaterali che colpiscono soprattutto il sistema cardiovascolare (Cv) e l’apparato gastro-intestinale (Gi). C’è da fare una distinzione tra Fans che hanno come target la ciclossigenasi-1 (Cox-1) ma anche la Cox-2, denominati non selettivi, e quelli che colpiscono la Cox-2. Infatti, la Cox-1 è l’enzima responsabile della sintesi costitutiva delle prostaglandine e, quindi, protegge anche il tratto Gi e agisce sull’omeostasi delle piastrine. Per tale motivo il blocco della Cox-2 (farmaci Coxib) comporta tendenzialmente un minor rischio di sanguinamenti e di effetti avversi Gi rispetto al blocco della Cox-1, come dimostrato dagli studi sui Coxib.

I vari Fans si distinguono proprio perchè bloccano in varia misura le due Cox.

Le case farmaceutiche non sono però riuscite ad oggi a presentare evidenze consistenti all’Fda tali da poter etichettare alcuni Fans come molecole che comportano un minor rischio Gi o Cv.
Gli studi che sono stati condotti negli anni passati sui Coxib hanno fatto in modo che diverse molecole appartenenti a questa classe fossero ritirate dal mercato come nel caso del Rofecoxib, che è stato ritirato dal mercato nel 2004, in quanto raddoppiava il rischio di grafi effetti Cv, o il caso del valdecoxib anch’esso ritirato dal mercato e del suo pro-farmaco, il parecoxib non approvato dall’Fda.

Il Celecoxib è rimasto l’unico coxib sul mercato americano.
Ci sono ancora questioni aperte sulla sicurezza Cv dei Cox-2 inibitori mentre nel caso dei Fans non selettivi come l’ibuprofene, il diclofenac o il naprossene sono state osservate minori differenze in termini di sicurezza Cv.
In base ai dati ottenuti dagli studi sui coxib e al ritiro dal mercato di diversi di essi, l’Fda nel 2005 ha deciso che tutti i Fans, selettivi e non,  conferiscono un aumentato rischio di seri e potenzialmente fatali eventi Cv ma che i dati disponibili al momento non permettono una classifica dei potenziali rischi.

Le azioni richieste dall’Fda furono le seguenti:
1.    Un “black-box” per sottolineare il potenziale aumentato rischio di eventi Cv e sanguinamenti Gi gravi potenzialmente fatali
2.    Una frase che indicasse che nei pazienti a rischio Cv e negli anziani il rischio era notevolmente aumentato e che queste reazioni aumentavano la loro potenza con l’uso prolungato
3.    Una controindicazione d’uso in seguito a bypass coronarico
4.    Specificare l’utilizzo a basse dosi e per il minor tempo possibile
5.    Specificare che non ci sono evidenze a supporto del concomitante uso dell’aspirina per mitigare il rischio Cv ma che questa co-somministrazione potrebbe aumentare il rischio Gi

L’ Fda in seguito all’emissione di queste raccomandazioni ha anche chiesto alla Pfizer di completare lo studio post marketing sul Celecoxib (studio Precision= Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus  Ibuprofen o Naproxen) che è partito nel 2006 e che era stato pensato per dimostrare la non inferiorità del Celecoxib, Naprossene e Ibuprofene sugli endpoint Cv (mortalità per Cv, infarto del miocardio, ictus non fatale) in pazienti con OA o RA ad alto rischio Cv o con malattie Cv e che necessitavano di una terapia con alte dosi di Fans. La data di fine dello studio è fissata per dicembre 2015.

In attesa dei risultati definitivi di questo studio, l’ Fda lo scorso febbraio, sulla base di altri studi pubblicati tra il 2011 e il 2013 ha evidenziato che:
•    sembra ci sia un più basso rischio trombotico con naprossene e un rischio più alto con il diclofenac rispetto ad altri Fans non selettivi; ma le evidenze raccolte non sono sufficienti nel supportare pienamente questa considerazione
•    il rischio Cv puo’ essere osservato dall’inizio della terapia;
•    il rischio relativo è lo stesso sia considerando soggetti sani che in quelli a rischio Cv, mentre il rischio assoluto è più alto nei soggetti a rischio; l’utilizzo di questi farmaci va quindi evitato nei soggetti post MI
•    gli studi indicano che sia i Coxib che i Fans non selettivi sono associati a infarto; ci sono alcune evidenze che l’aspirina possa diminuire il rischio Cv associato ai Fans ma il naprossene e l’ibuprofene possono inibire la cardio-protezione data dall’aspirina quando somministrati in maniera ravvicinata;
•    ci sono evidenze che il naprossene possa comportare un rischio Cv minore dell’ibuprofene ma l’ibuprofene comporta un rischi Gi inferiore al naprossene.

L’Fda in seguito agli ultimi studi pubblicati ha chiesto alla Pfizer un miglioramento nel disegno dello studio Precision che dovrà colmare diverse lacune esistenti.
L’Fda ha sottolineato che purtroppo non esistono trial clinici randomizzati di confronto diretto tra due Fans e questa è la questione più critica. Fare confronti in una meta analisi tra molecole diverse indagate in studi diversi non è corretto. L’unico parametro che si può calcolare è la percentuale di rischio relativo (RRR) che confronta più percentuali di rischio.
Gli studi analizzati dall’Fda confermano che i coxib riducono statisticamente il rischio di complicanze Gi soprattutto a livello del tratto Gi superiore rispetto all’ibuprofene, naprossene e diclofenac; i coxib presentano pero’ un più alto rischio Cv rispetto al naprossene e al placebo.

Da tutto ciò emerge che l’approccio medico da utilizzare è quello di considerare i risultati degli studi e le raccomandazioni Fda ma anche di valutare la singola situazione dello specifico paziente ( con il suo specifico rischio Gi e Cv individuale) anche se vale sempre la regola di utilizzare la dose più bassa possibile per il periodo di tempo minore.
Ad esempio, un paziente che ha un rischio Gi superiore alla media sarà più adeguato trattarlo con un Fans con meno probabilità di rischio Gi proprio per mitigare tale rischio (come ibuprofene e celecoxib) utilizzando in concomitanza un gastroprotettore, come inibitori della pompa protonica o antagonisti del recettore dell’istamina.

Strategie per mitigare il rischio Cv dovuto ai Fans sono meno note e l’uso dell’aspirina, come detto in precedenza, va valutato a seconda della molecola co-somministrata; questa resta una questione comunque ancora dibattuta. Il naprossene, che sembra comportare il minor rischio Cv, potrebbe essere preso in maggior considerazione quando non ci sono altre maggiori controindicazioni al suo utilizzo.
In conclusione, i medici possono continuare a utilizzare le informazioni raccomandate nel proprio Paese per l’utilizzo del Fans considerando però sempre il potenziale rischio Gi e Cv legato all’utilizzo di queste molecole. Le informazioni ad oggi disponibili non consentono di classificare in maniera precisa i vari antinfiammatori non steroidei, selettivi e non, in base alla loro potenziale pericolosità a livello cardiovascolare o gastrointestinale. Risultati derivanti da studi in fase di svolgimento come il Preicision serviranno a colmare queste lacune.

Emilia Vaccaro

Bello AE, Holt RJ. Cardiovascular Risk with Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs: Clinical Implications. Drug Saf. 2014 Jul 31

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