In pazienti con dolore improvviso da cancro (breakthrough cancer pain) il raggiungimento della dose, che assicura l’efficacia e il minor numero di effetti collaterali, avviene attraverso una titolazione del farmaco fino all’ottenimento dell’effetto terapeutico desiderato. Uno studio pubblicato sulla rivista European Journal of Pain ha evidenziato che una percentuale simile di pazienti raggiunge la dose efficace di fentanyl in compresse orosolubili sia partendo da un dosaggio di 100 microgrammi (mcg) che da 200 mcg iniziali di farmaco.

Questo è il primo studio del genere nella real life della pratica clinica.

Il breakthrough cancer pain (Btp) è un problema comune nei pazienti con cancro ed è definito come una esacerbazione transitoria del dolore che si manifesta oltre al dolore di background, che in genere è persistente, ma controllato in questi individui.

I pazienti con Btp presentano molte più disfunzioni in vari organi, stress psicologico rispetto ai pazienti con dolore cronico da cancro ma senza epidosi di dolore improvviso e intenso.
Il Btp è un dolore che insorge in maniera molto rapida (in 10 minuti raggiunge il picco) e ha una durata massima di un’ora con ricorrenze frequenti.

Per il suo trattamento sono usati spesso oppioidi a rapida insorgenza d’azione ma l’analgesia che comportano non si manifesta prima di 30-60 minuti, quindi, dopo il picco di massima intensità.
Questo problema ha indotto a pensare all’utilizzo di agenti analgesici efficaci con una più rapida azione; tra questi vi è il fentanyl in compresse orosolubili. Si tratta di un oppioide a rapida insorgenza d’azione indicato negli adulti con Btp e tolleranti agli oppioidi.

Il rilascio trasmucosale del fentanyl assicura un rapido assorbimento attraverso la mucosa orale; due studi clinici hanno già dimostrato l’efficacia di questa somministrazione e la buona tollerabilità.
Il fentalyl richiede però una titolazione della dose per fornire un’adeguata analgesia minimizzando gli effetti collaterali.

Iniziare la titolazione dalla dose da 200 mcg può consentire una gestione semplificata e più rapida rispetto alla partenza con una dose di 100 mcg.
Per tale motivo questo studio ha determinato la proporzione di pazienti che riuscivano ad avere un buon controllo del dolore partendo da 100 o da 200 mcg di farmaco.
La dose efficace doveva garantire un buon controllo del dolore e minimi effetti collaterali nei primi 30 minuti dalla somministrazione per due episodi consecutivi di Btp.

Lo studio è stato condotto in 135 centri tra Germani, Francia, Spagna, Irlanda, Italia, Polonia e Regno Unito. Sono stati arruolati pazienti di età superiore ai 18 anni, con patologia oncologica, dolore da cancro di base ben controllato e che erano soggetti ad almeno 4 episodi di Btp nell’arco delle 24 ore. Questi pazienti dovevano essersi sottoposti a terapia con oppioidi per almeno una settimana prima della data di arruolamento.

Lo studio, in aperto, di fase IIIb/IV ha incluso un periodo di 7 giorni di screening, altri 7 giorni di periodo di titolazione e un periodo di trattamento di massimo 8 giorni.
Dopo lo screening i pazienti sono stati arruolati e randomizzati 1:1 a ricevere 100 o 200 mcg di fentanyl, autosomministrato, come dose iniziale della titolazione. Durante questa fase c’è stato un graduale aggiustamento della dose fino a quella efficace (100, 200, 400, 600 o 800).

Durante il periodo di trattamento, invece, al paziente sono state fornite 8 compresse di fentanyl alla dose efficace (determinata per ogni soggetto nel periodo precedente) per trattare 8 epidosi di Btp durante un periodo massimo di 8 giorni. Il paziente non doveva assumere fentanyl per più di 4 episodi al giorno e doveva aspettare almeno 4 ore prima di trattare un altro episodio oppure doveva utilizzare il farmaco supplementare in questo frangente, anche nel caso di non funzionamento della dose più alta di 800 mcg.

I pazienti scrivevano tutto (efficacia, tempo di raggiungimento della stessa ed effetti avversi) su un diario, 30 minuti dopo aver preso la compressa, in modo da ricavare da questi appunti la dose efficace.
Le performance del trattamento venivano valutate dal paziente su una scala da 1 a 4 punti, in cui 0=basso controllo del dolore; 4= controllo eccellente. Anche il dolore di background veniva quantificato su una scala di 11 punti in cui 0=nessun dolore e 10=peggior dolore immaginabile.

Dei 442 pazienti sottoposti allo screening, ne sono stati randomizzati 330 (74.7%) di cui 156 alla dose di 100 mcg e 174 a quella di 200 (41 pazienti in Francia, 70 in Germania, 1 in Irlanda, 72 in Italia, 79 in Polonia, 52 in Spagna e 15 nel Regno Unito). 223 pazienti hanno ricevuto la dose iniziale nel periodo di titolazione e sono stati anche valutati per l’endpoint di efficacia primaria e secondaria mentre 312 solo per endpoint primari.

Alla fine 218 pazienti hanno completato lo studio, di cui il 20.3% aveva cancro al seno, il 14.2 al polmone e 12.1 al colon retto.
Il 78.5% dei pazienti ha raggiunto un dose efficace dopo titolazione, meno nel gruppo a 100 mcg rispetto a quelli a 200 (75.2% vs 81.4%) ma senza differenza significativa indicando che c’era una non inferiorità tra i due gruppi.

Le dosi efficaci più comuni di fentanyl erano 200 mcg (39.6%) e 400 mcg (26.9%). Non sono  stati identificati nuovi problemi di sicurezza con l'uso di questo farmaco a dosi fino a 800 mcg per ogni episodio.

Ai pazienti è stato dato un farmaco supplementare nel 3.9% degli episodi nel periodo di titolazione e nell’8.5% nel periodo del trattamento.
I pazienti hanno avuto sollievo dal dolore nell’87.1% dei casi, nel 25% in 12 minuti, nel 50% in 19 minuti e nel 75% nei 30 minuti successivi all’assunzione della compressa.

Per quanto riguarda gli effetti collaterali, nel 17.3% dei casi i pazienti hanno riportato almeno un EA collegato al trattamento nel periodo di titolazione (13.1% nel braccio di titolazione a 100 mcg e 21.% nel braccio a 200 mcg).

Gli EA più frequenti sono stati nausea, vomito, sonnolenza e secchezza delle fauci che si sono manifestati in ugual misura nei due gruppi.
Il 6.7% dei pazienti nel braccio di trattamento hanno riportato almeno un EA come nausea, affaticamento, eritema nel punto di applicazione e gonfiore.
Gli eventi avversi severi invece non erano collegati al trattamento.

In conclusione, questo studio dimostra che non c’è una grande differenza, nella percentuale di pazienti che raggiungono la dose efficace, cominciando la titolazione dalla dose di 100 o 200 mcg (sia in termini di efficacia che di tollerabilità). La percentuale di pazienti, pero’, che raggiunge la dose efficace è leggermente più alta nel gruppo a 200 mcg iniziali rispetto a quello a 100 mcg. Studi ulteriori potranno aiutare nel migliorare il processo di titolazione e definire i pazienti per i quali la dose di 200 mcg potrebbe essere la dose iniziale.

Emilia Vaccaro

Kleeberg U.R. et al. Pan-European, open-label dose titration study of fentanyl buccal tablet in patients with breakthrough cancer pain. Eur J Pain. 2014 Sep 2. doi: 10.1002/ejp.577
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