Breakthrough cancer pain, stato del paziente alla base del trattamento

Dolore
Quali sono i farmaci per il trattamento del breakthrough cancer pain? Come scegliere quello adatto a uno specifico paziente e come passare da un trattamento a un altro? Su queste domande si sono interrogati esperti italiani nel settore e hanno cercato di dare delle indicazioni in una review pubblicata sulla rivista Advanced Therapeutics.

L’ 80% dei pazienti con cancro avanzato presenta dolore, che non è sempre adeguatamente trattato. Il dolore a volte deriva da movimenti volontari del paziente ma altre volte questo dolore compare all’improvviso senza una causa scatenante precisa. Il 30% dei pazienti, ha infatti periodi di aumento del dolore a causa di fluttuazioni di intensità, noto come breakthrough cancer pain (BTcP) o dolore intenso da cancro. 

L’approccio clinico alla BTcP varia notevolmente tra medici, da una negazione completa della sindrome a una sua sovrastima.
A tal fine è stato pubblicato un documento che deriva da una revisione della letteratura e dal dibattito tra tre esperti italiani, due medici e un farmacologo operante nella terapia del dolore e delle cure palliative.
L’obiettivo di questa review, è quello di fornire a medici e professionisti una sintesi razionale del dibattito scientifico in corso sulla BTcP e una base per l'approccio clinico ottimale a tale problema nei pazienti italiani adulti.
Negli anni si sono susseguite varie definizioni del BTcP che tenevano conto della sua possibile origine, acutizzazione del dolore di base oppure un tipo di dolore completamente diverso. Sta di fatto che non c’è un consenso unanime sulla sua definizione e origine.

Recentemente un gruppo di esperti italiani operanti nel campo della terapia del dolore e delle cure palliative hanno riformulato delle raccomandazioni per la diagnosi e il trattamento migliore di tale disturbo. La definizione a cui sono arrivati è la seguente: “BTcP è un’esacerbazione del dolore di elevata intensità, con differenza di almeno 3 punti rispetto al dolore di fondo e con una intensità assoluta maggiore o uguale a 7 punti (misurati con un NRS), con una frequenza quotidiana in genere non superiore a 4 episodi, che si verificano spontaneamente o per effetto di prevedibili o imprevedibili fattori che l’attivano, nonostante un adeguato controllo del dolore di fondo (dolore medio nelle ultime 24 h, minore di 4 punti) con una terapia con oppioidi per tutto l’arco della giornata.”

Questa definizione al momento non è ancora accettata a livello internazionale ma spiega bene questa tipologia di dolore.
Secondo questo consenso di esperti, il BTcP può essere distinto in tre tipologie: spontaneo, provocato da stimoli o dipendente dal regime analgesico (termine della dose).

Il BtcP provocato può essere distinto ancora in volontario (movimento: camminare, tossire etc; iperalgesia); non volontario (cause inattese; in genere meccanismi regolati dal sistema nervoso autonomo).
Il Prof. Diego Fornasari, del Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina dell’Università degli Studi di Milano e autore dello studio ha dichiarato a Pharmastar:  “La classificazione dei diversi BTcP è fondamentale per il trattamento corretto dei pazienti. Esiste, infatti, una tipologia di BTcP che è legata a determinate manovre (es. pulizia, esami, manipolazioni etc) che in qualche maniera è prevedibile perché si sa quando temporalmente nell’arco della giornata vengono fatte determinate manovre e quindi, si potrebbe prevenire l’insorgenza di questo dolore ad esempio somministrando della morfina orale al paziente un’ora prima. Questa modalità non è fattibile nelle forme di BTcP spontanee, che insorgono all’improvviso, e nel qual caso la morfina orale, che ha bisogno di 60 minuti prima di dare l’effetto desiderato, non apporterebbe nessun giovamento nel momento di dolore acuto.”
Secondo le linee guida Inglesi e Irlandesi, i meccanismi fisio-patogenetici alla base di tale dolore derivano da vari tipi di stimoli (nocicettivi, neuropatici e misti).

Gli autori della review dividono in maniera schematica i possibili meccanismi alla base dell’insorgenza del BTcP raggruppandoli in due classi principali; quelli dipendenti da un eccesso di stimoli e quelli dipendenti da modificazioni del sistema somato-sensoriale, analizzandoli poi nel dettaglio.
Nella pratica clinica non è comunque facile distinguere il BTcP dal BP, ma saper discernere tra i due è importante ai fini del trattamento.

Infatti, i dati riportati da studi in letteratura, mostrano che le riacutizzazioni circadiani del dolore devono essere attentamente monitorate, differenziando, se possibile, tra le fluttuazioni di dolore di fondo (BP), effetto di fine dose, e BTcP.
Il Prof. Fornasari ha sottolineato che: “Bisogna anche interrogarsi se il dolore di base nello specifico paziente è trattato in maniera corretta, nelle 24 ore e con dosaggio corretto.”
Il BTcP deve essere monitorato in tutti i contesti di cura nella pratica clinica e di ogni struttura di assistenza, in cui devono essere a disposizione tutti i farmaci e prodotti approvati per l'uso in BTcP.
Non c’è una grande conoscenza sui farmaci per il BTcP: farmaci per trattare questo dolore non sono intercambiabili, anche se contengono lo stesso principio attivo; ogni medico deve conoscere le caratteristiche specifiche di ogni farmaco, le sue proprietà farmacologiche, le limitazioni nella pratica clinica, le specifiche relative alla titolazione e la ripetibilità di somministrazione, e le specifiche tecniche relative alla accessibilità e la consegna.
Il farmaco ROOs attualmente utilizzato in clinica è il fentanyl attraverso la via di somministrazione transmucosale (buccale, sublinguale o nasale).  Questo farmaco viene assorbito in maniera rapida, è altamente lipofilico, caratteristica che gli permette anche di penetrare attraverso la barriera ematoencefalica.

Per quanto riguarda l’assorbimento attraverso la mucosa orale, rappresenta la via di somministrazione migliore per gli stati patologici che richiedono una rapida risposta terapeutica, come è appunto il caso del BTcP. Attraverso questa via viene eliminato anche il passaggio epatico e quindi l’effetto di primo passaggio. Inoltre, la mucosa buccale permette un assorbimento ancora più rapido non essendo cheratinizzata.
Per quanto riguarda la via sublinguale essa è molto vantaggiosa in termini di velocità di assorbimento e di quantità di farmaco assorbito, ma non facile da realizzarsi a causa dell’incessante azione della saliva che “lava” via di continuo il farmaco da tale posizione, causandone la deglutizione. Per tale motivo è necessario, se si vuole effettivamente utilizzare questa via,  che il farmaco sia complessato con sostanze mucoadesive che lo “ancorino” alla mucosa sublinguale favorendone l’assorbimento.
Un’altra importante via di assorbimento non invasiva è la via intranasale,. Anche in questo caso, come per la mucosa orale, l’assorbimento è rapido, c’è assenza dell’effetto di primo passaggio e la risposta terapeutica risulta rapida.

È importante sottolineare che, prima di scegliere un oppiaceo a rapida insorgenza (ROOs), è essenziale comprendere a fondo lo stato del paziente e le caratteristiche del suo nucleo familiare/o di chi se ne prende cura, tenendo conto della progressiva perdita di autonomia e/o della funzionalità cognitivo-relazionale del paziente.
Il Prof. Fornasari ha, inoltre, evidenziato: “Il punto principale di questa review è la considerazione che prima viene il paziente e la situazione in cui esso si trova e poi viene il farmaco. Sul BTcP c’è ancora tanta confusione sulla sua classificazione e anche sulla sua complessità. Il punto focale è la valutazione del paziente, perché ad esempio, un ROOs a somministrazione transmucosale orale funziona benissimo tranne nei casi di pazienti con mucositi; oppure la via intranasale è molto efficace, ma, per certe formulazioni,  può essere influenzata dalla concomitante presenza di rinite. Quindi, tutti i principali ROOs esistenti devono essere presenti nelle varie strutture di cura e messi a disposizione; è poi compito del clinico scegliere, sulla base della complessità del paziente, qual è il ROOs migliore. La farmacocinetica è molto importante nei ROOs perché spesso, ma non sempre, il BTcP è un dolore che insorge rapidamente e che si esaurisce rapidamente e la cosa principale è gestire la crisi in termini temporali. E’ importante valutare anche le persone che aiutano il paziente nella sua terapia giornaliera e lo stato o meno di autonomia e coscienza del paziente. Ad esempio, la via sublinguale o un buccale non può essere somministrata in assenza di un attiva partecipazione del pazientedel paziente mentre in alcuni casi l’intranasale richiede solo la presenza del caregiver.

I pazienti con dolore da cancro vanno monitorati costantemente e un adeguato controllo del dolore si ottiene quando l’effetto antalgico permette una diminuzione del dolore fino a un valore all’incirca di 2 nella scala NRS.
Quando si inizia o si modifica la terapia del BTcP, particolare attenzione deve essere prestata alla formazione delle persone che si occupano del paziente tra cui familiari e badanti, fornendo istruzioni chiare per quanto riguarda i tempi di somministrazione del farmaco.

Il paziente deve già essere stato trattato efficacemente con oppioidi prima di introdurre ROOs per il controllo del BTcP.
I ROOs, allo stato attuale delle conoscenze, non devono essere utilizzati nel trattamento del BTcP secondario a una patologia diversa dal cancro.
Concludendo, è importante valutare lo stato fisio-psico-patologico del singolo paziente prima di decidere quale via di somministrazione del fentanyl utilizzare. Va, inoltre, data la giusta importnaza anche al contesto sociale e alla sensibilità collettiva al problema dolore e sofferenza. Questi sono elementi importanti che possono facilitare o creare un ostacolo al trattamento del BTcP.

Emilia Vaccaro

Zucco F. et al. Breakthrough Cancer Pain (BTcP): a Synthesis of Taxonomy, Pathogenesis, Therapy, and Good Clinical Practice in Adult Patients in Italy. Adv Ther. 2014 Jul;31(7):657-82. doi: 10.1007/s12325-014-0130-z. Epub 2014 Jul 9.

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