Celecoxib, sicurezza cardiovascolare dimostrata in soggetti con osteoartrosi e artrite reumatoide

Dolore

Dosi moderate di celecoxib, utilizzate per lenire il dolore in soggetti con patologie artrosiche, producono effetti simili al naprossene e all'ibuprofene dal punto di vista cardiovascolare secondo i criteri APTC (Antiplatelet Trialists Collaboration: decesso per cause cardiovascolari inclusa morte emorragica, infarto miocardio e ictus non fatali). Il trattamento con celecoxib ha comportato anche a una minore incidenza di eventi gastrointestinali rispetto ai due farmaci di confronto e una pi¨ bassa incidenza di eventi avversi renali rispetto all' ibuprofene. Questo Ŕ quanto riportato dal New England Journal of Medicine relativamente ai risultati dello studio PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen or Naproxen).

Dosi moderate di celecoxib, utilizzate per lenire il dolore in soggetti con patologie artrosiche, producono effetti simili al naprossene e all’ibuprofene dal punto di vista cardiovascolare secondo i criteri APTC (Antiplatelet Trialists Collaboration: decesso per cause cardiovascolari inclusa morte emorragica, infarto miocardio e ictus non fatali). Il trattamento con celecoxib ha comportato anche a una minore incidenza di eventi gastrointestinali rispetto ai due farmaci di confronto e una più bassa incidenza di eventi avversi renali rispetto all’ ibuprofene.

Questo è quanto riportato dal New England Journal of Medicine relativamente ai risultati dello studio PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen or Naproxen).
Questo studio è stato pensato nel 2005 sulla base di discussioni scatenate dalla Food and Drug Administration. E’ stato finanziato da Pfizer ma diretto indipendentemente dalla Cleveland Clinic e sotto controllo di un comitato esecutivo composto da specialisti di cardiologia, gastroenterologia, reumatologia.
Domande sulla sicurezza cardiovascolare dei FANS da prescrizione si sono ripetute negli anni dopo il ritiro del rofecoxib dal mercato nel 2004.
Come hanno precisato gli autori dello studio: "I Fans (antinfiammatori non steroidei) sono un’importante opzione di trattamento per i milioni di pazienti affetti da problemi artritici in tutto il mondo. I risultati dello studio PRECISION sottolineano la sicurezza cardiovascolare e gastrointestinale del celecoxib per il trattamento a lungo termine delle condizioni artritiche croniche "
I pazienti reclutati in questo studio avevano tutti avuto una diagnosi clinica di osteoartrosi (OA) o artrite reumatoide (AR), erano soggetti ad alto rischio di malattie cardiovascolari, e avevano necessità di un trattamento quotidiano con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) per controllare i sintomi dell'artrite.
Questo trial è stato una studio di non-inferiorità prospettico a lungo termine su 24,081 pazienti studiati per valutare la sicurezza cardiovascolare del celecoxib rispetto a dosi da prescrizione di ibuprofene e naprossene nei pazienti con dolore cronico da OA o AR.
L'obiettivo primario di PRECISION era valutare gli effetti di celecoxib (100-200 mg due volte al giorno) rispetto alle dosi di prescrizione di ibuprofene (600-800 mg tre volte al giorno) e naproxene (375-500mg due volte al giorno) sull’ insorgenza di problemi cardiovascolari (CV), decesso x cause CV, infarto miocardico non fatale (MI) o ictus non fatale in soggetti con OA o AR e che avevano fattori di rischio cardiovascolare.
Gli obiettivi secondari pre-specificati erano la valutazione di ulteriori endpoint cardiovascolari, significativi eventi gastrointestinali, eventi renali e il miglioramento del dolore; questi verranno pubblicati in un secondo momento.
Tutti i soggetti sono stati trattati anche con esomeprazolo, un inibitore della pompa protonica, da prendere una volta al giorno come agente gastro-protettivo. I pazienti avevano anche la possibilità di continuare basse dosi di aspirina per ulteriori effetti cardio-protettivi indipendentemente dalla loro rischio cardiovascolare.
I pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione in 926 centri in 13 paesi tra il 23 ottobre 2006 e il 30 giugno 2014. Ci sono stati 8072 pazienti trattati con celecoxib (media [± DS] dose giornaliera, 209±37 mg), 7969 con naproxene (852±103 mg), e 8040 con ibuprofene (2045±246 mg).
La durata media del trattamento e del follow-up, rispettivamente, sono state 20,3±16,0 e 34,1±13,4 mesi per tutti i pazienti: 20.8 ± 16.0 e 34.2±13.4 mesi nel gruppo celecoxib, 20,5±15,9 e 34,2±13,3 mesi nel gruppo naproxene e 19,6±16,0 e 33,8±13,6 mesi nel gruppo ibuprofene. 
Durante questi 10 anni, il 68,8% dei pazienti ha smesso di prendere il farmaco in studio, e il 27,4% dei pazienti ha interrotto il follow-up; 2,5% dei pazienti è deceduto, l'8,3% ha ritirato il consenso in forma scritta, il 7,4% ha verbalmente espresso riluttanza a continuare a partecipare, e il 7,2% è stato perso al follow-up prima di una visita di follow-up finale.
Nella popolazione intention-to-treat l’endpoint primario APTC si è verificato in 188 pazienti nel gruppo celecoxib (2,3%), in 201 nel gruppo naprossene (2,5%) e in 218 nel gruppo ibuprofene (2,7%). L' hazard ratio per questo risultato nel gruppo celecoxib, rispetto al gruppo naproxene, era 0,93 ( intervallo di confidenza al 95% [CI], 0,76-1,13; p

Nella popolazione on-treatment l’endpoint primario APTC si è verificato in 134 pazienti nel gruppo celecoxib (1,7%), in 144 nel gruppo naprossene (1,8%) e in 155 nel gruppo ibuprofene (1,9%). Il rapporto di rischio nel gruppo celecoxib, rispetto al gruppo naprossene, era 0,90 (95% CI; 0,71 al 1,15; p <0,001 per non inferiorità); per celecoxib rispetto all’ ibuprofene, l'hazard ratio è stato 0,81 (95% CI, 0,65-1,02; p

Celecoxib, sia rispetto a naprossene che ad ibuprofene, ha incontrato tutti e quattro i requisiti di non-inferiorità prespecificati (p <0,001 per entrambi i confronti). Ibuprofene, rispetto al naprossene, ha di poco incontrato i criteri di non inferiorità (p=0.025).
I risultati del trattamento intention-to-analisi per l'esito composito di eventi cardiovascolari hanno evidenziato il seguenti rapporti di rischio: per celecoxib rispetto naprossene 0,97 (95% CI, 0.83 a 1.12; p=0.64), e il rapporto di rischio per celecoxib rispetto a ibuprofene era 0,87 (95% CI, 0,75-1,01; p=0,06).

Nel confronti a coppie per i componenti del risultato primario, le differenze tra celecoxib e naproxene e tra celecoxib e ibuprofene non erano significativi. L'hazard ratio per la mortalità per qualsiasi causa era 0,80 per celecoxib rispetto a naprossene (95% CI, 0,63-1,00; p=0.052). Il tasso di infarto miocardico non fatale era più alto nel gruppo Ibuprofene che nel gruppo naproxene (hazard ratio, 1.39; 95% CI, 1,01-1,91; p=0,04).
I risultati del trattamento intention-to-treat a livello gastrointestinale e per gli outcome renali hanno riportato i seguenti tassi: il tasso per l'esito composito di eventi gastrointestinali gravi è stato inferiore nel gruppo celecoxib rispetto al gruppo naproxene (hazard ratio, 0,71; 95% CI, ,54-,93; p=0.01) ed era più bassa nel gruppo celecoxib rispetto al gruppo ibuprofene (hazard ratio, 0.65; 95% CI, 0,50-0,85; p=0,002). L'hazard ratio per gli eventi gastrointestinali nel gruppo ibuprofene rispetto al gruppo naproxene era 1,08 (95% CI, 0,85-1,39; p=0,53).
Eventi renali gravi si sono verificati a un tasso significativamente più basso nel gruppo celecoxib rispetto al gruppo ibuprofene (hazard ratio, 0.61; 95% CI, 0,44-0,85; p=0.004), ma la differenza nel tasso di questo risultato nel gruppo celecoxib rispetto al gruppo naproxene non è risultata significativa (hazard ratio, 0.79; 95% CI, 0,56-1,12; p=0,19).

Altri risultati
Il tasso di ospedalizzazione per l'ipertensione è risultato significativamente più basso nel gruppo celecoxib rispetto al gruppo ibuprofene (hazard ratio, 0.60; 95% CI, 0,36-0,99; p=0.04), ma non è risultato significativamente più basso nel gruppo celecoxib rispetto al gruppo naproxene. 
Nella valutazione del dolore con l'uso della scala VAS, un vantaggio significativo, ma piccolo è stato trovato per il naprossene rispetto a celecoxib o ibuprofene; la variazione del punteggio VAS rispetto al basale era -9.3±0,26 mm per il celecoxib, -9.5±0,26 per l'ibuprofene, e -10.2±0,26 per il naprossene (p

E 'importante notare che, dato il disegno dello studio, le dosi utilizzate e l'uso cronico nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare, non può essere fatta alcuna deduzione per quanto riguarda la sicurezza dell’ uso intermittente di basse dosi con Fans over-the-counter, hanno fatto notare gli autori dello studio.
I risultati dello studio sono stati presentati al meeting annuale della American Heart Association a New Orleans dal Dr. Steve Nissen, presidente del dipartimento di medicina cardiovascolare presso la Cleveland Clinic e autore principale dello studio e in parallelo pubblicati sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine.
Questi risultati dimostrano che dosi normalmente utilizzate, da prescrizione, di celecoxib , ibuprofene o naprossene producono tassi simili di eventi cardiovascolari; non è quindi attribuibile nessun maggior rischio cardiovascolare all’uso cronico del celecoxib.
Steven E. Nissen et al. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. The New England Journal of Medicine.
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