I pazienti con dolore cronico vanno monitorati attentamente, al fine di gestire in modo efficace e fornire cure ottimali contro il dolore, riducendo al minimo il rischio di effetti collaterali. In particolare, vanno considerate bene le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche prima di iniziare la somministrazione di oppioidi in pazienti con insufficienza epatica e renale.

In questi casi è indispensabile adottare la pratica del basso-alto, lenta titolazione della dose, fino a quando non viene raggiunto l’effetto terapeutico. Questo è quanto emerge da uno studio pubblicato online sulla rivista US Pharmacist che ha analizzato nel dettaglio l’utilizzo dei principali farmaci oppiacei in soggetti con insufficienza epatica e renale.

Gli analgesici oppioidi sono considerati il pilastro nella gestione del dolore. L'obiettivo primario di analgesia sta ottimizzando il comfort del paziente. Tuttavia, la somministrazione di questi farmaci può essere complicata nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica.

Poiché la maggior parte delle raccomandazioni sono basate su casi clinici, un'adeguata selezione dell’analgesico richiede una conoscenza approfondita della farmacocinetica dei farmaci e dei profili di effetto collaterale.
In questo articolo sono stati passati in rassegna gli analgesici oppioidi e loro considerazioni farmacocinetiche cliniche vitali nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica e/o renale.

Il dolore è una condizione che colpisce la maggior parte degli americani con diabete, malattie cardiache e cancro combinati, con un'incidenza stimata di 100 milioni di persone.

Condizioni di comorbidità quali malattie epatiche e renali possono complicare il trattamento del dolore con gli opportuni analgesici oppiacei.

La maggior parte degli oppioidi sono metabolizzati attraverso biotrasformazione di fase I con enzimi CYP450 2D6 e 3A4. L’ Insufficienza epatica è una condizione che può portare ad un aumento della tossicità degli oppioidi. Questo evento è secondario al fatto che il farmaco progenitore sia adeguatamente convertito nel metabolita per l'eliminazione. L’esame sia del composto originario e che dell'accumulo del metabolita dovrebbe essere contabilizzato in pazienti con insufficienza renale.

Lo studio Davidson e Jhangri riportato in letteratura che ha coinvolto 205 pazienti in emodialisi (HD), riferiva di una metà dei pazienti trattati con HD che provava dolore cronico. L'ottanta per cento dei questa popolazione di pazienti sperimentava dolore moderato-grave, giustificando così la necessità di oppioidi forti. Un totale di 103 pazienti vivevano con dolore cronico; al 26,2% di questi pazienti erano stati prescritti oppioidi deboli, mentre solo al 10% oppioidi forti. Quindi, capire la farmacocinetica degli oppioidi è indispensabile per controllare adeguatamente il dolore e ridurre al minimo la tossicità e gli effetti collaterali.

La farmacocinetica di un farmaco dipende da fattori relativi al paziente, nonché dalle proprietà chimiche del farmaco. Alcuni fattori correlati al paziente (ad esempio, la funzione renale, genetica, sesso, età) possono essere utilizzati per prevedere i parametri farmacocinetici in una data popolazione. Ampia variabilità di questi parametri-assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione puo’ essere presente in pazienti con insufficienza epatica e insufficienza renale.

Insufficienza epatica
Assorbimento. I pazienti con cirrosi epatica spesso sviluppano gastrite, gastropatia ipertensiva portale, o ulcere del tratto gastrointestinale (GI). Queste condizioni, insieme a ritardato svuotamento gastrico nei pazienti cirrotici, possono comportare un ritardato assorbimento del farmaco. Di conseguenza, si suggerisce che ai pazienti con cirrosi vengano prescritti oppioidi a rilascio immediato, piuttosto che esteso, a lento rilascio, o formulazioni a rilascio ritardato.

Distribuzione. I pazienti che manifestano un quadro di fegato cirrotico con ascite hanno un aumentato volume di distribuzione degli spazi secondari e terziari. Pertanto, le dosi di carico di molti agenti idrofili possono giustificare un aumento (ad esempio, i beta-lattamici e digossina). A causa di altre considerazioni di parametri di farmacocinetica e l'aumento del rischio di effetti avversi degli oppioidi idrofili (ad esempio, la morfina, ossicodone, idromorfone) , è prudente iniziare con basse dosi iniziali e titolare lentamente per raggiungere l’effetto desiderato.

Il legame alle proteine è un altro concetto di pertinenza della distribuzione che merita un'attenta considerazione. Gli oppioidi in possesso di un profilo ad alto legame con le proteine possono avere livelli più elevati di farmaco libero nei pazienti con insufficienza epatica a causa della loro ridotta produzione di alfa-1-glicoproteina acida e albumina. Quindi, elevate proprietà di legame alle proteine possono portare a tossicità. Esempi di oppioidi altamente legati alle proteine sono il metadone (80% -90%) e la buprenorfina (96%).

Metabolismo. Il fegato è il sito principale di biotrasformazione dei composti oppioidi pro-genitori in metaboliti attivi o inattivi. Strumenti, come la classificazione di Child-Pugh o il modello di punteggio per End-Stage Liver Disease (MELD), vengono utilizzati per la prognosi nei pazienti con cirrosi. Purtroppo, nessuno di questi strumenti, né altri indicatori endogeni sono in grado di fornire una valutazione della clearance epatica; Pertanto, è necessario un approccio alternativo per determinare il dosaggio del farmaco nella popolazione di pazienti con insufficienza epatica.

Tuttavia, un possibile modo utilizzato per orientare il dosaggio è classificare i farmaci nella misura in cui il fegato li metabolizza, un processo noto come rapporto di estrazione epatica. Questo rapporto varia da 0 a 1, con 0 che riflette l'incapacità del fegato di metabolizzare il farmaco e un rapporto di 1 riflette la capacità di metabolizzare l'intero farmaco tramite primo passaggio. Farmaci con un elevato rapporto di estrazione sono identificati come aventi un rapporto di estrazione maggiore di 0,7, mentre un intermedio è tra 0,3 e 0,7 e uno basso è <0,3. La morfina e fentanyl sono classificati come agenti ad alto rapporto di estrazione, mentre il metadone è con un basso rapporto di estrazione.

Determinare il percorso principale per il metabolismo, se reazioni in fase I (CYP450) o di fase II (cioè, glucuronidazione), è importante durante il trattamento di questa popolazione di pazienti con oppioidi. Reazioni CYPP450-mediate sono abbastanza alterate in caso di insufficienza epatica, mentre le reazioni di fase II sono meno influenzate. Inoltre, anche se alcuni oppioidi, come la morfina, possono subire in primo luogo una reazione di fase II, è fondamentale considerare i metaboliti che possono portare tossicità, oltre al rapporto di alto profilo di estrazione.

Escrezione. La malattia del fegato da lieve a moderata può portare ad insufficienza renale.

Insufficienza renale
Esistono tre meccanismi che influenzano l'escrezione renale degli oppioidi: filtrazione glomerulare, secrezione tubulare e riassorbimento tubulare. Le stime della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) vengono utilizzate per prevedere l'escrezione renale di farmaci, a causa della mancanza di stima di fattibilità della secrezione tubulare e riassorbimento. La regolazione renale di farmaci può anche essere basata sulla clearance della creatinina (CrCl).

Considerando i singoli oppioidi, sinteticamente si puo’ dire quanto segue.
Morfina. Nei casi di insufficienza renale, la clearance del composto originario (morfina) non è significativamente influenzata.; tuttavia, si verifica accumulo del metabolita M3G (morfina-3-glucuronide) e dell’M6G (morfina-6-glucuronide). Pertanto, si raccomanda che la morfina debba essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave.
Si consiglia di evitare l'uso di morfina nei pazienti in dialisi in quanto il metabolita M6G è lipofilo e non subisce completa rimozione con la dialisi.

Idromorfone. In uno studio, a gruppi paralleli, in aperto, a dose singola che ha coinvolto 23 pazienti, sono stati somministrati 4 mg idromorfone a rilascio immediato. I risultati dello studio hanno evidenziato un aumento dell'AUC con corrispondente peggioramento della funzione renale.  Altri dati sono necessari nell'impostazione della dialisi con idromorfone. L'idromorfone è solubile in acqua e ha proprietà a basso peso molecolare. In generale, si consiglia di monitorare attentamente i pazienti con insufficienza renale moderata durante la titolazione della dose, aumentando l'intervallo di dosaggio nei pazienti con grave insufficienza renale.

Ossicodone. L'ossicodone è metabolizzato a norossicodone via CYP3A4 e con il CYP2D6 a ossimorfone.  Ossimorfone è un metabolita attivo con livelli plasmatici trascurabili, mentre norossicodone è un oppiaceo più debole rispetto al composto progenitore. L’emivita dell’ossicodone è stata trovata aumentata della metà nei pazienti uremici nonostante la sua velocità di eliminazione 8% al 14% come composto principale. si deve usare cautela nel dosaggio dell’ossicodone in pazienti con insufficienza renale, un aggiustamento della dose può essere giustificata. L’ossicodone non è raccomandato nei pazienti sottoposti a dialisi.

Codeina. La codeina subisce una biotrasformazione in molti metaboliti. 50-70% del farmaco genitore è convertito mediante glucuronidazione a codeina-6-glucuronide, 15% via CYP2D6, e dal 10% al 15% a norcodeina via CYP3A4, mentre il 5% e il 15% viene eliminato immodificato nelle urine. Inoltre, i metaboliti di codeina sono biotrasformati ulteriormente in altri metaboliti, con conseguente accumulo di composti aggiuntivi (cioè, M3G e M6G dalla morfina). In uno studio a dose singola da Guay et al, 60 mg di codeina fosfato è stato somministrato a 6 pazienti in emodialisi e 6 volontari sani, con conseguente aumento significativo dell’ emivita della codeina nel gruppo di dialisi rispetto ai risultati nei volontari.

A causa del rischio di accumulo di metaboliti, che è stato segnalato in pazienti in emodialisi, si raccomanda di evitare l'uso della codeina nell’ insufficienza renale o in dialisi.

Meperidina. Meperidina è metabolizzato nel fegato per idrolisi in acido meperidinico seguita dalla coniugazione parziale con acido glucuronico. Subisce anche N-demetilazione a normeperidina. L'insufficienza renale aumenta l' emivita di eliminazione di normeperidina. A causa del rischio di accumulo normeperidina, meperidina va evitata nei pazienti con insufficienza renale e dialisi.
Fentanyl. Fentanil è ampiamente (99%) metabolizzato dal CYP3A4 a norfentanil, che è un metabolita inattivo. Fentanyl sembra essere sicuro.; tuttavia, esiste una preoccupazione per la sua riduzione della clearance nei pazienti con azotemia (BUN)> 60 mg / dL. Questa riduzione della clearance può portare a depressione respiratoria. Bisogna fare attenzione durante la somministrazione.
Metadone. Il metadone è metabolizzato a pirrolidina, seguito dalla sua conversione in pirrolina. Fino al 45% di metadone e del suo metabolita può essere eliminato attraverso le feci, il che suggerisce che il metadone può essere utilizzato in modo sicuro nella malattia renale. Si raccomanda di utilizzare attenzione quando viene dosato il metadone in una popolazione a bassa GFR, e di iniziare con dosi più basse di titolazione fino all'effetto desiderato.

Meno dell'1% di metadone viene rimosso con la dialisi; questo è probabilmente dovuto al alto contenuto di proteine di legame. Pertanto, si raccomanda di evitare di metadone in pazienti in emodialisi.

Tramadolo. Il tramadolo e il metabolita sono entrambi al 90% escreti nelle urine. In pazienti con insufficienza renale o individui sottoposti a dialisi, si raccomanda di evitare il tramadolo a causa di un aumento del rischio di tossicità. L'aumento della tossicità si verifica come risultato della clearance diminuita del composto progenitore e l'accumulo del metabolita.

In conclusione, analgesici oppioidi possono presentare molte sfide per i medici. Per ridurre al minimo il rischio di eventi avversi in pazienti con insufficienza epatica e renale vanno considerate le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche prima di iniziare gli oppioidi. Dati clinici estensivi di sostegno a specifiche raccomandazioni di dosaggio mancano. Studi più definitivi sono necessari per stabilire le linee guida per la gestione del dolore in caso di disfunzioni d'organo. Mentre la maggior parte delle raccomandazioni sono attualmente basata su relazioni di casi, è indispensabile adottare la pratica del basso-alto, lenta titolazione della dose, fino a quando viene raggiunto un effetto terapeutico nella popolazione con insufficienza epatica e renale.

Emilia Vaccaro
Gelot s. and Nakhla E. Opioid Dosing in Renal and Hepatic Impairment.
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