Dolore

Costipazione da oppioidi, nuove conferme per naloxegol

AstraZeneca ha annunciato i risultati preliminari di KODIAC-8, il quarto studio di fase III condotto sul farmaco orale ad azione periferica naloxegol, un antagonista dei recettori mu-oppioidi, in pazienti con dolore non oncologico e costipazione indotta dagli oppioidi.

Lo studio è un trial di 52 settimane, in aperto e randomizzato che ha confrontato la sicurezza a lungo termine di naloxegol, rispetto alle cure usuali in pazienti con dolore non oncologico e costipazione indotta dagli oppioidi.

Nello studio, 534 pazienti hanno ricevuto naloxegol e 270 le cure usuali nello stesso periodo di trattamento.

Gli eventi avversi riportati più frequentemente con naloxegol rispetto ai controlli erano dolore addominale, diarrea, nausea ed emicrania. Non sono state osservate differenze tra i due gruppi di trattamento per quanto riguarda gli eventi avversi gravi. Con naloxegol, rispetto ai controlli, sono stati osservati meno eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE).
Durante lo studio, in entrambi i gruppi, non è stato osservato un aumento del livello medio di dolore giornaliero o della dose di oppioidi media giornaliera Inoltre, nessun paziente in entrambi i gruppi ha abbandonato lo studio a causa di eventi avversi.

L’analisi completa dei risultati di sicurezza e tollerabilità di questo studio è ancora in corso.

In base ai risultati di questo studio e degli studi di fase III precedenti, AstraZeneca prevede di inviare la richiesta di approvazione del farmaco negli Stati Uniti e in Europa entro il terzo trimestre del 2013.

Il programma di sviluppo clinico di fase III di naloxegol comprende trial disegnati per valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti in pazienti con dolore non oncologico e costipazione indotta dagli oppioidi.

KODIAC-04 e KODIAC-05 erano trial multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo della durata di 12 settimane che avevano valutato l’efficacia e la sicurezza di 12,5 o 25 mg di naloxegol somministrato per via orale, una sola volta al giorno, rispetto al placebo. KODIAC-07 era una fase di estensione di KODIAC-04 che ha valutato la sicurezza del farmaco a 12 settimane.

L’endpoint principale di KODIAC-04 e 05 era la percentuale di risposte definite come almeno tre movimenti intestinali spontanei a settimana e almeno un movimento intestinale spontaneo in più rispetto al basale, per almeno 9 delle 12 settimane di terapia e per almeno 3 delle ultime 4 settimane di trattamento. In base al disegno degli studi la significatività statistica era raggiunta con un p value < 0,025, rispetto al placebo.

In KODIAC-04 entrambe le dosi del farmaco avevano raggiunto l’endpoint principale del trial (P=0,15 e 0,001). In KODIAC-05 solo la dose da 25 mg aveva raggiunto l’endpoint principale dello studio (P =0,202 e 0,021).

Le analisi di sicurezza dei due studi e di KODIAC-07 non avevano mostrato differenze negli effetti collaterali, inclusi quelli cardiovascolari maggiori tra il farmaco e il placebo. Gli eventi avversi più frequenti con naloxegol erano dolore addominale, diarrea e nausea. Tra gli eventi avversi non gravi, l’artralgia era l’effetto collaterale più frequente, che si è presentato per la maggior parte dei casi nei pazienti assegnati alla dose da 25 mg del farmaco. Non era stata osservata una differenza nel cambiamento giornaliero del dolore rispetto al basale tra i gruppi considerati.

Naloxegol è attualmente inserito nella tabella II del Drug Enforcement Administration (DEA) degli Stati Uniti in base alla similarità strutturale al noroximorfone. Nella tabella II sono inclusi tutti i farmaci o tutte le sostanze con elevato potenziale d’abuso, che sono attualmente accettati per uso medico negli Stati Uniti ma con restrizioni severe e che il loro abuso può portare a grave dipendenza fisica o psicologica. AstraZeneca ha condotto gli studi necessari per valutare il potenziale d’abuso del farmaco e a marzo del 2012 ha inviato al DEA la richiesta di rimozione del farmaco dalla tabella II. Il DEA aveva accettato di revisionare i dati presentati dall'azienda.

Gli oppioidi sono tra gli analgesici più usati per il trattamento dei pazienti con dolore cronico moderato-severo; tuttavia, benché siano molto efficaci, l'uso di questi farmaci è associato allo sviluppo della cosiddetta Opioid Bowel Disfunction (OBD). Le disfunzioni intestinali indotte da oppiacei includono una serie di sintomi; tra questi, la costipazione è l'effetto collaterale più frequentemente riportato dai pazienti che ricevono una terapia cronica con oppioidi e l'unico a rimanere inalterato per tutta la durata della cura. In alcuni casi, può essere cosi marcata da indurre i pazienti ad optare per l'interruzione della terapia, con conseguente aumento dell'intensità del dolore e peggioramento della qualità di vita. Ad oggi non esistono terapie orali specifiche per il disturbo.


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