Dolore

Dolore acuto e cronico, cosa c'è di nuovo sul fronte del trattamento?

La valutazione, la prevenzione e il trattamento del dolore anche nei paesi industrializzati non è né sufficienti né equa. Sono necessarie ulteriori ricerche in modo da migliorare il trattamento del dolore e individualizzarlo, in particolare in caso di controllo del dolore cronico. E' quanto emerge da una revisione sistematica delle letteratura pubblicata su Bioorganic and Medical Chemistry letters in cui gli autori fanno il punto della situazione sugli attuali trattamenti per alleviare il dolore con un focus sui nuovi approcci che ottimizzano il profilo degli effetti collaterali e migliorano la selettività verso specifici recettori degli oppioidi.

La valutazione, la prevenzione e il trattamento del dolore anche nei paesi industrializzati non è né sufficienti né equa. Sono necessarie ulteriori ricerche in modo da migliorare il trattamento del dolore e individualizzarlo, in particolare in caso di controllo del dolore cronico. E’ quanto emerge da una revisione sistematica delle letteratura pubblicata su Bioorganic and Medical Chemistry letters in cui gli autori fanno il punto della situazione sugli attuali trattamenti per alleviare il dolore con un focus sui nuovi approcci che ottimizzano il profilo degli effetti collaterali e migliorano la selettività verso specifici recettori degli oppioidi.

Partiamo da alcuni concetti di base; ognuno di noi prova dolore ma con intensità differente. Il dolore è influenzato da vari fattori: caratteristiche individuali di tollerabilità, fattori sociali, culturali ed economici.

Il dolore è un processo molto complesso, eterogeneo e dinamico caratterizzato da specifici modelli di cambiamento fenotipico neuronale sensoriale.
Il dolore è un meccanismo di difesa che attua l’organismo ma che in alcune particolari circostanze può evolvere in condizioni debilitanti come infiammazione, cancro, infezioni virali, diabete e malattie acute e croniche.

Si definisce acuto quando insorge dopo un trauma preciso, scompare quando viene eliminata la causa scatenante e risponde al trattamento nel giro di 1-3 mesi.
E’, invece, cronico quando non è sempre identificabile una precisa causa scatenante e non scompare dopo 3 mesi dall’eventuale rimozione della causa.
Quest’ultimo può essere suddiviso in nocicettivo e neuropatico. Il dolore da cancro è anch’esso incluso nel dolore cronico.

Trattamento del dolore
L'effetto analgesico è uno degli obiettivi più importanti del trattamento in termini di miglioramento della qualità della vita.
Il trattamento farmacologico per il dolore comprende analgesici non oppioidi, come salicilati, paracetamolo e FANS, oppiacei e altre classi di farmaci, tra cui antidepressivi e anticonvulsivanti.

Farmaci oppioidi imitano le azioni di endorfine interagendo con i recettori oppioidi nel cervello e nel midollo spinale. L’attivazione dei recettori mu degli oppioidi (MOR) nelle vie ascendenti può agire inibendo i segnali nocicettivi.

L’aumento dell'effetto sull’attività ascendente dei recettori degli oppioidi può attivare il patway discendente dei percorsi neurali e produrre sollievo dal dolore. Tuttavia, gli oppioidi sono associati con un potenziale di abuso e dipendenza e sono generalmente indicati nel dolore acuto da moderato a grave.

La classificazione degli analgesici 'non oppioidi' comprende un insieme di molecole diverse con effetti analgesici, tra cui i FANS, modulatori dei canali ionici voltaggio-dipendenti (VGCC), cannabinoidi, antidepressivi e molto altro ancora.
Farmaci non oppiacei per via orale sono raccomandati per il dolore acuto da lieve a moderato e la maggior parte sono disponibili al banco o su prescrizione medica.

La terapia con FANS è associata con effetti collaterali potenzialmente gravi, il rischio di questi è aumentato in parallelo all’aumento delle dosi e con l’uso a lungo termine.

Cosa c’è di nuovo?
Un approccio alternativo prevede l'uso di combinazioni di farmaci con effetti analgesici additivi, ma senza additiva tossicità; questa modalità è emersa negli ultimi anni.
L’associazione di un oppiaceo a farmaci adiuvanti è chiamata analgesia multimodale o bilanciata. Sono in sviluppo diverse combinazioni che incorporano un oppioide e un FANS, più di un oppioide in una sola formulazione o un anti-infiammatorio e un protettore gastro.

Tra queste combinazioni gli autori citano le seguenti, alcune registrate, altre pre-registrate o in fase avanzata di sviluppo clinico: ossicodone cloridrato/naloxone, morfina/ossicodone, ossicodone/ naltrexone, benzhydrocodone cloridrato/paracetamolo, dexketoprofene trometamolo/tramadolo cloridrato, ELI-200, etodolac/cloridrato lidocaina, idrocodone bitartrato/paracetamolo, prometazina/idrocodone/paracetamolo, tramadolo celecoxib, sufentanil citrato/triazolam, acido acetilsalicilico/omeprazolo, etoricoxib/tizanidina cloridrato, tetraidrocannabinolo/cannabidiolo.

Quando la fisiopatologia di una condizione medica è multimodale, cioè, è in relazione a molteplici cause fisiologiche o mediata attraverso diverse vie, la strategia ottimale può essere di utilizzare un farmaco o una combinazione di farmaci che contribuiscono con meccanismi multipli all’azione terapeutica. In tali situazioni, un razionale approccio multimodale può anche provocare il minor numero di effetti negativi.
La maggior parte dei dolori sono multifattoriali in natura a causa dell'anatomia e fisiologia di trasmissione del dolore.

Anche il dolore acuto post operatorio risulta sottotrattato e può succedere che anch’esso cronicizzi. L’utilizzo di nuove tecniche analgesiche come l’anestesia regionale ha sicuramente migliorato gli outcome dei pazienti.

Per il dolore neuropatico c’è una vasta gamma di molecole disponibili, come: farmaci antiepilettici, analgesici oppiacei, antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI),inibitori della ricaptazione di serotonina-norepinefrina (SNRI), antagonisti del recettore N-metil- D-aspartato (NMDA), antagonisti del recettore della colecistochinina, adenosina, acido lipoico, cannabinoidi, isosorbide dinitrato, dronabinol, capsaicina, inibitori delle protein chinasi C, inibitori del’aldoso reduttasi e modulatori dei recettori VR-1 ma anche combinazioni di alcune classi delle sopra citate.
Molti di questi composti sono limitati dalla efficacia marginale e da eventi avversi clinicamente significativi.

I FANS includono molecole con caratteristiche differenti; la principale differenza è in inibitori della COX1 o della COX2. Questi ultimi sono legati a meno effetti collaterali visto che non hanno gli effetti emostatici degli inibitori COX1. I COX2 sono però collegati ad aumento del rischio cardiovascolare.

Per quanto riguarda gli oppioidi e i loro effetti collaterali negli ultimi anni sono state sviluppate molecole che consentono il risparmio dell’oppioide e che quindi abbinano a tale molecola funziona sia come un oppiaceo che come un non-oppioide.

Ad esempio il tramadolo, infatti, agisce come oppioide debole e riduce la trasmissione degli impulsi di dolore inibendo la ricaptazione di serotonina e noradrenalina, in modo da indurre un effetto combinato analgesico/adiuvante.
Tapentadolo similmente è un nuovo analgesico che combina un effetto agonista sui recettori  MOR e l'inibizione della ricaptazione della noradrenalina (NRI) in una singola molecola, e che mostra analgesia potente ed efficace.

Altre molecole promettenti
Gli autori continuano la trattazione parlando anche di altri farmaci che ad esempio agiscono sui canali al sodio, al calcio e al potassio voltaggio dipendenti e antagonisti selettivi del recettore della CRPC- Calcitonin gene-related peptide e molecole attive sui recettori dei cannabinoidi, gli anticorpi monoclonali in fase di sviluppo clinico (es. anti-NGF, anti-IL6 e anti-TNF) e la seconda generazione di agonisti e antagonisti dei recettori vanilloidi (TRPV1) che non causano aumento della temperatura corporea come i predecessori (ci sono al momento disponibili in tutto il mondo patch alla capsaicina e creme per il trattamento del dolore).

In conclusione, gli autori sottolineano che la ricerca sui meccanismi alla base dell’origine del dolore ha fatto passi da gigante negli ultimi anni e che sono in fase di sviluppo nuove molecole che si spera avranno un’azione più efficace delle esistenti e soprattutto con meno effetti collaterali.


Emilia Vaccaro

Wolkerstorfer A. et al. New approaches to treating pain. Bioorg Med Chem Lett. 2015 Dec 30. pii: S0960-894X(15)30416-9. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.12.103.
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