Dolore

Dolore acuto post-intervento chirurgico, promettente un inibitore dei canali al sodio voltaggio-dipendenti

L'azienda farmaceutica Vertex ha annuncia risultati statisticamente e clinicamente significativi per il trattamento del dolore acuto derivanti da due studi di fase 2 Proof-of-Concept su VX-548, un inibitore dei canali al sodio voltaggio-dipendenti che agirebbe con un meccanismo d'azione innovativo e che potrebbe creare un'alternativa all'uso degli oppioidi. Tale inibitore avrebbe lenito il dolore acuto a seguito di intervento chirurgico di addominoplastica o bunionectomia.

L’azienda farmaceutica Vertex ha annuncia risultati statisticamente e clinicamente significativi per il trattamento del dolore acuto derivanti da due studi di fase 2 Proof-of-Concept su VX-548, un inibitore dei canali al sodio voltaggio-dipendenti che agirebbe con un meccanismo d’azione innovativo e che potrebbe creare un'alternativa all’uso degli oppioidi. Tale inibitore avrebbe lenito il dolore acuto a seguito di intervento chirurgico di addominoplastica o bunionectomia.

Il trattamento con una dose iniziale di 100 mg seguita da 50 mg ogni 12 ore di VX-548 (dose elevata) rispetto al placebo ha determinato un miglioramento rapido, statisticamente significativo e clinicamente significativo dell'endpoint primario della somma del dolore ponderata del paramentro SPID48 (time-weighted Sum of Pain Intensity Difference over 48 hours), che era coerente in entrambi gli studi.

Lo studio includeva anche un braccio di riferimento attivo con l’oppioide idrocodone bitartrato/paracetamolo (HB/APAP) per supportare la valutazione dell'effetto del trattamento con VX-548.
VX-548 è stato generalmente ben tollerato in entrambi gli studi. La maggior parte degli eventi avversi (AE) sono stati da lievi a moderati e non si sono verificati eventi avversi gravi (SAE) correlati a VX-548. Meno pazienti hanno interrotto il trattamento nei bracci VX-548 a dose media e alta rispetto al gruppo placebo o al braccio di riferimento HB/APAP.
Sulla base di questi risultati positivi di efficacia proof-of-concept e del profilo di sicurezza e tollerabilità negli studi sia di addominoplastica che di bunionectomia, Vertex prevede di far avanzare il VX-548 nello sviluppo fondamentale nella seconda metà del 2022, a seguito delle discussioni con le autorità di regolamentazione.

VX-548 in pazienti sottoposti a bunionectomia
Lo studio di fase 2 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con dosaggio variabile che ha valutato tre diverse dosi di VX-548 somministrate per via orale nell'arco di 36 ore in 274 pazienti con dolore acuto dopo un intervento chirurgico di bunionectomia. Lo studio includeva anche un braccio di riferimento idrocodone bitartrato/paracetamolo (5 mg/325 mg somministrati per via orale ogni sei ore nell'arco di 42 ore). L'endpoint primario era la somma della differenza di intensità del dolore (SPID) ponderata nel tempo durante le prime 48 ore di trattamento, come registrato sulla scala numerica di valutazione del dolore (NPRS) a 11 punti, rispetto al placebo. Lo studio ha valutato tre regimi di dosaggio di VX-548: ad alto dosaggio – 100 mg prima dose, seguita da 50 mg ogni 12 ore (a 12, 24 e 36 ore dopo la prima dose); dose media – 60 mg prima dose, seguita da 30 mg ogni 12 ore (a 12, 24 e 36 ore dopo la prima dose); a basso dosaggio – 20 mg prima dose, seguita da 10 mg ogni 12 ore (a 12, 24 e 36 ore dopo la prima dose).

Lo studio di bunionectomia, in cui sono stati arruolati 274 pazienti, ha raggiunto il suo endpoint primario, mostrando un miglioramento statisticamente significativo di SPID48, come registrato su una scala numerica di valutazione del dolore (NPRS), per i pazienti trattati con VX-548 alla dose elevata rispetto al placebo. Valori SPID48 più elevati rappresentano maggiori miglioramenti nel sollievo dal dolore. L'inizio dell'azione è stato rapido e si è mantenuto per tutta la durata della valutazione.
VX-548 è stato generalmente ben tollerato in questo studio. I tassi di interruzione, comprese le interruzioni dovute alla mancanza di efficacia, erano inferiori nei bracci a dosaggio medio e alto trattati con VX-548 rispetto al gruppo placebo o al braccio di riferimento HB/APAP. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi e nessun paziente ha avuto eventi avversi. Tutti gli eventi avversi sono stati lievi o moderati. Gli eventi avversi più comuni (incidenza >10% rispettivamente nel gruppo placebo, HB/APAP o VX-548 ad alte dosi) sono stati mal di testa (12%, 7%, 8%) e nausea (9%, 18%, 8% ).

VX-548 in pazienti sottoposti ad addominoplastica
Lo studio di fase 2 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a quattro bracci che ha valutato due diverse dosi di VX-548 somministrate per via orale nell'arco di 36 ore in 303 pazienti con dolore acuto dopo un intervento chirurgico di addominoplastica. Lo studio includeva anche un braccio di riferimento idrocodone bitartrato/paracetamolo (5 mg/325 mg somministrati per via orale ogni 6 ore nell'arco di 42 ore). L'endpoint primario era la somma ponderata nel tempo della differenza di intensità del dolore (SPID) durante le prime 48 ore di trattamento, come registrato sulla scala numerica di valutazione del dolore (NPRS) a 11 punti rispetto al placebo. Lo studio ha valutato due regimi posologici di VX-548: dose elevata – 100 mg prima dose, seguita da 50 mg ogni 12 ore (a 12, 24 e 36 ore dopo la prima dose) e dose media – 60 mg prima dose, seguito da 30 mg ogni 12 ore (a 12, 24 e 36 ore dopo la prima dose).
Lo studio di addominoplastica ha raggiunto il suo endpoint primario, mostrando un miglioramento statisticamente significativo di SPID48, come registrato su una scala NPRS, per i pazienti trattati con VX-548 alla dose elevata rispetto al placebo.

Simile al sollievo dal dolore nello studio della bunionectomia, l'inizio dell'azione è stato rapido e si è mantenuto durante il periodo di valutazione.
VX-548 è stato generalmente ben tollerato in questo studio. I tassi di interruzione, comprese le interruzioni dovute alla mancanza di efficacia, erano inferiori nei bracci trattati con VX-548 rispetto al gruppo placebo o al braccio di riferimento HB/APAP. Due pazienti nel braccio VX-548 a dose media hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi, nessuno dei quali era correlato al trattamento. C'erano tre pazienti che hanno manifestato SAE: un paziente nel braccio placebo, un paziente nel braccio HB/APAP e un paziente nel braccio di trattamento a dose media VX-548, nessuno dei quali era correlato al trattamento. La maggior parte degli eventi avversi è stata lieve o moderata. Gli eventi avversi più comuni (incidenza >10% rispettivamente nel gruppo placebo, HB/APAP o VX-548 ad alte dosi) sono stati nausea (36%, 30%, 18%), cefalea (7%, 7%, 15%), costipazione (5%, 12%, 9%), vertigini (18%, 11%, 8%) e vomito (7%, 11%, 3%).

Informazioni aggiuntive su VX-548
VX-548 è un inibitore orale e selettivo di NaV1.8, altamente selettivo rispetto ad altri canali NaV. NaV1.8 è un canale del sodio voltaggio-dipendente che svolge un ruolo fondamentale nella segnalazione del dolore nel sistema nervoso periferico. NaV1.8 è un bersaglio geneticamente validato per il trattamento del dolore e Vertex ha già condotto molteplici studi su diverse indicazioni di dolore tra cui dolore acuto, dolore neuropatico e dolore muscoloscheletrico. L'approccio di Vertex consiste nell'inibire selettivamente NaV1.8 utilizzando piccole molecole con l'obiettivo di creare una nuova classe di farmaci che hanno il potenziale per fornire un sollievo superiore dal dolore acuto senza i limiti degli oppioidi, compreso il loro potenziale di dipendenza. VX-548 è la molecola più recente ad entrare nello sviluppo clinico dal portafoglio di inibitori di NaV1.8 di Vertex.