La somministrazione di una combinazione di due oppiacei (morfina e ossicodone) in dosi flessibili mostra un’efficacia analgesica superiore sia alla combinazione in dose fissa dei due farmaci sopramenzionati che alla combinazione fissa a base di ossicodone-paracetamolo.

Questa la conclusione principale di uno studio pubblicato sulla rivista Clinical Therapeutics ad opera di 3 equipes di ricercatori USA. L’impiego della combinazione dei due oppiacei sopramenzionati in dosi flessibili, inoltre, è stato associato ad un tasso inferiore di episodi di nausea di grado moderato-severo o di emesi rispetto alla combinazione equianalgesica fissa ossicodone-paracetamolo, a suggerire un ruolo della combinazione dei due oppioidi in dose flessibile come alternativa al trattamento ossicodone-paracetamolo nella gestione del dolore postoperatorio di grado moderato severo.

Una migliore analgesia post-operatoria potrebbe facilitare i tempi di recupero dall’intervento, nonché accelerare la riabilitazione e di ridurre la presenza di dolore cronico post-operatorio.
L’impiego di oppioidi, considerati lo standard di cura nel trattamento del dolore di grado moderato-severo, è però spesso limitato dalla presenza di effetti avversi intollerabili quali nausea, vomito e costipazione. Di qui la sperimentazione di diversi regimi posologici e di combinazione con altre molecole non oppiacee ad azione analgesica (quali i FANS e il paracetamolo) nel tentativo di preservare la potente azione analgesica delle sostanze oppiacee sopra menzionate riducendo, al contempo, gli eventi avversi.
In letteratura vi sono molte documentazioni relative all’impiego di combinazioni diverse di FANS o paracetamolo con oppiacei che hanno mostrato una riduzione del consumo di oppioidi e, di conseguenza, una riduzione degli eventi avversi legati al loro impiego.
Va tenuto presente, tuttavia, che l’ impiego di oppiacei combinato con farmaci di altre classi espone i pazienti a nuovi problemi di sicurezza (rischi renali o da sanguinamento con FANS, rischi CV con gli inibitori COX-2, rischi epatici con paracetamolo) che necessitano di un attento monitoraggio.

L’assenza di prodotti farmaceutici basati sulla combinazione di due oppiacei (approvati negli USA  o nel resto del mondo) e le evidenze documentate in letteratura relative ad un incremento dell’effetto analgesico derivante dalla somministrazione di morfina e ossicodone in combinazione, ha spinto gli autori del nuovo studio di Fase II a saggiare l’efficacia analgesica e la sicurezza d’impiego di una formulazione in capsula a rilascio immediato della combinazione farmacologica tra gli oppiodi sopracitati (in rapporto 3:2) rispetto alla combinazione farmacologica oppioide/paracetamolo largamente impiegata nel trattamento del dolore post-operatorio.
Inoltre, lo studio ha incluso:
•    la valutazione di efficacia e sicurezza di un regime morfina/ossicodone a bassa dose fissa per esplorare le proprietà dose-risposta dei due oppiodi in combinazione;
•     la validazione di un algoritmo per la conversione della quantità di morfina iniettata controllata dal paziente alla dose iniziale di un regime flessibile di somministrazione morfina/ossicodone.

A tal scopo 44 pazienti con dolore post-operatorio da artroplastica totale del ginocchio di grado moderato-severo sono stati randomizzati rispettivamente al trattamento con morfina/ossicodone in dose flessibile (da 3 mg/2 mg a 24 mg/16 mg), morfina/ossicodone in dose fissa (3 mg/2 mg) o a ossicodone/paracetamolo (5 mg/325 mg).

La variabile primaria di efficacia era rappresentata dalla somma ponderata in base al tempo delle differenze dei punteggi relativi all’intensità del dolore misurato su una scala numerica a 10 punti, dal basale a 48 ore dalla somministrazione della prima dose di trattamento (SPID48).

I risultati dello studio hanno documentato valori mediani di SPID48 simili per i due regimi di trattamento a base di oppioidi e pari quasi al doppio di quelli riscontrati con il regime di somministrazione a base di ossicodone e paracetamolo (rispettivamente (148, 139,5, e 71,3), ad indicare la maggiore efficacia analgesica delle due combinazioni a base di oppioidi.

Considerando, però, la percentuale di responders al trattamento, ovvero di soggetti che avevano completato il trattamento a 48 ore e mostravano un decremento superiore al 30% dell’intensità di dolore percepita rispetto all’inizio dello studio, i pazienti responders trattati con la combinazione dei due oppiacei in dose flessibile erano simili a quelli trattati con la combinazione ossicodone/paracetamolo e in numero maggiore rispetto a quelli trattati con bassa dose fissa dei due oppiacei (rispettivamente 77%, 79% e 46%), a suggerire l’esistenza di una relazione dose-risposta per il trattamento con due oppiacei.

Inoltre, il trattamento con dosi flessibili dei due oppioidi sopra menzionati ha sortito migliori benefici rispetto alla combinazione ossicodone/paracetamolo relativamente ad alcune voci riportate nel questionario BPI (Brief Pain Inventory) sulla valutazione del dolore percepito, quali lo svolgimento delle attività quotidiane, il sonno, e la capacità di deambulazione.

Infine, considerando gli eventi avversi (AEs), sono stati documentati disturbi a carico del tratto gastrointestinale di grado moderato-severo in un paziente su due trattati con la combinazione ossicodone/paracetamolo rispetto ad un paziente su sei trattati con la combinazione equinanalgesica morfina/ossicodone, a suggerire la maggiore tollerabilità del trattamento con due oppioidi.

In conclusione, i risultati di questo studio di Fase II sono nel complesso incoraggianti ed aprono la strada a studi di dimensioni più adeguate per la conferma di quanto osservato.

Richards P. et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Dual-Opioid Treatment With Morphine Plus Oxycodone Versus Oxycodone/Acetaminophen for Moderate to Severe Acute Pain After Total Knee Arthroplasty. Clin Ther. 2013 Mar 29. pii: S0149-2918(13)00112-4. doi: 10.1016/j.clinthera.2013.03.002. [Epub ahead of print]
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