Dolore

Dolore articolare in artrite reumatoide, sarilumab superiore alla standard of care degli anti TNF

Un recente analisi post hoc di tre studi di fase 3 e dei relativi studi di estensione in aperto pubblicata su Rheumatology evidenzia che nei pazienti con artrite reumatoide attiva (AR), il dolore articolare sproporzionato era prevalente e sarilumab è stato più efficace di adalimumab o placebo nella riduzione del dolore e nel raggiungimento di esiti clinici.

Un recente analisi post hoc di tre studi di fase 3 e dei relativi studi di estensione in aperto pubblicata su Rheumatology evidenzia che nei pazienti con artrite reumatoide attiva (AR), il dolore articolare sproporzionato era prevalente e sarilumab è stato più efficace di adalimumab o placebo nella riduzione del dolore e nel raggiungimento di esiti clinici.

Sebbene l'infiammazione e il danno articolare siano cause note del dolore nell'AR, il livello di dolore e il dolore associato la disabilità riportata da alcuni pazienti è maggiore di quanto sarebbe previsto sulla base dell'esame dell'entità del danno articolare e infiammazione. Questo è definito qui come dolore articolare sproporzionato (DP) ed è un problema clinicamente rilevante per i pazienti con AR. Inoltre, in alcuni pazienti, dolore rimane costante nonostante il trattamento con antinfiammatori, farmaci modificanti la malattia, antireumatici.

Inoltre, in questi pazienti si instaura una situazione di iperalgesia per sensibilità aumentata per cui i meccanismi coinvolti non sono solo periferici ma anche centrali.
Quando il dolore è il risultato di un meccanismo centrale, i farmaci mirati a questo meccanismo possono essere più efficaci dei farmaci (ad es. oppioidi) che trattano il dolore periferico o dolore nocicettivo.

Sebbene le prescrizioni di oppioidi per il dolore in AR siano raddoppiate nel periodo 2011–2016, non lo sono considerati un'opzione di trattamento a lungo termine ideale per il dolore cronico.

L’interleuchina-6 (IL-6) è un componente chiave dell'infiammazione e dell'AR e può essere di particolare importanza nell'iperalgesia meccanica. Sarilumab, un anticorpo monoclonale completamente umano diretto contro l'antagonista del recettore IL-6, è approvato per il trattamento dell'AR attiva moderata-grave.
Dato che IL-6 può svolgere un ruolo sia a livello periferico che centrale nei meccanismi del dolore, si ipotizza che bloccando gli effetti di IL-6 si possono ridurre entrambe le vie del dolore, e di conseguenza l'uso inappropriato di oppioidi nei pazienti affetti da AR.

Tuttavia, ad oggi non è stata condotta alcuna analisi sulla potenziale relazione tra trattamento con sarilumab, malattia attività e DP in pazienti con AR.
In questa analisi post hoc degli studi clinici su sarilumab gli autori hanno studiato la prevalenza di DP, l'effetto di sarilumab su DP e l'associazione tra trattamento con sarilumab, attività della malattia e stato DP. Inoltre, è stato anche analizzato il cambiamento nell'uso di oppioidi nel tempo rispetto allo stato DP e lo stato del dolore utilizzando una scala analogica visiva (VAS).

I dati sono stati recuperati dagli studi Monarch, Mobility e Target e dalle loro estensioni in cui sarilumab veniva confrontato a metotressato o a adalimumab
Dei 1531 partecipanti allo studio nei bracci con sarilumab 200 mg o placebo/ oppure adalimumab dei tre RCT, 353 (23%) avevano DP al basale.

La prevalenza di DP al basale era simile tra gli studi e i gruppi di trattamento. Al basale, i pazienti con sarilumab 200 mg con e senza DP avevano caratteristiche demografiche complessivamente simili.
Tuttavia, come previsto, negli studi RCT i pazienti con DP avevano i punteggi di attività di malattia e di dolore (TJC28, CDAI, DAS28-CRP e punteggi VAS) più elevati rispetto ai pazienti senza dolore articolare sproporzionato. I livelli di SJC28 erano leggermente inferiori nei pazienti con DP e i livelli di CRP erano simili tra i due sottoinsiemi.
Al basale negli studi di estensione, i pazienti con DP avevano anche livelli più elevati di TJC28, CDAI e DAS28-CRP rispetto ai pazienti senza DP.

Effetto del trattamento sul dolore 
Negli RCT, la riduzione della percentuale di pazienti con DP era numericamente maggiore nei pazienti trattati con sarilumab rispetto a quelli trattati con placebo o adalimumab.
In tutti e tre gli studi, la differenza relativa nelle proporzioni di pazienti con DP tra sarilumab e controllo sembravano aumentare con la durata del trattamento.
Come previsto, al basale negli studi di estensione, i pazienti che passavano dal placebo o da adalimumab avevano una prevalenza più alta di DP rispetto ai pazienti precedentemente trattati con sarilumab.

Entro la settimana 48 in estensione, le proporzioni di pazienti che erano passati a sarilumab e avevano riportato DP erano simili a quelli che avevano ricevuto continuamente sarilumab.
In tutti e tre gli RCT, una percentuale maggiore di pazienti trattati con sarilumab rispetto ai pazienti di controllo ha raggiunto la ridotta attività di malattia LDA (CDAI, DAS28 o SDAI) o ACR20, 50 o 70 alla settimana 24, indipendentemente dalla presenza di DP al basale.

In tutti e tre gli RCT, la riduzione media del livello del dolore era maggiore con sarilumab che con i comparatori, indipendentemente dallo stato DP al basale. Negli studi di estensione, i sottogruppi di continuazione di sarilumab hanno mantenuto il miglioramento del dolore e i gruppi che avevano cambiato verso questo farmaco raggiungevano livelli simili.

In oltre 4 anni nel MONARCH OLE, i pazienti con e senza DP hanno riportato una diminuzione del consumo di oppioidi, indipendentemente dalla presenza di DP.
Secondo gli autori, questi dati supportano l'opinione che il dolore articolare sproporzionato sia comune nei pazienti con AR che hanno una malattia attiva. Questi dati supportano il concetto che a questo dolore possono contribuire altri meccanismi (potenzialmente mediati dall'IL-6) oltre all'infiammazione.

Ernest Choy et al., Disproportionate articular pain is a frequent phenomenon in rheumatoid arthritis and responds to treatment with sarilumab. Rheumatology 2022 Nov 22;keac659. doi: 10.1093/rheumatology/keac659. 
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