I pazienti con dolore cronico che, per alleviarlo, necessitano di alte dosi di oppiacei, mostrano tassi eccezionalmente elevati di difetti del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP450) rispetto alla popolazione generale. Lo evidenzia uno studio appena presentato al 23° congresso dell’American Academy of Pain Management (AAPM), a Phoenix, in Arizona.

Il sistema enzimatico del CYP450 notoriamente ha un ruolo importante nel metabolismo degli oppiacei e recenti progressi nel settore dei test genetici consentono oggi di individuare facilmente eventuali difetti enzimatici di questo sistema.

"Si sa da anni che tra i pazienti nelle stesse identiche condizioni di dolore, uno può avere bisogno di 500 mg di morfina al giorno, mentre nell'altro potrebbero bastare solo 50 mg, ma ci si è sempre chiesti perché" ha spiegato l’autore principale dello studio Forest Tennant, della Veract Intractable Pain Clinic, da lui stesso fondata a West Covina, in California. "Ora si è scoperto che, tra i pazienti in cui servono alte dosi di oppiacei, circa l'85% ha uno o più degli enzimi del CYP450 difettosi, contro il 20-30% della popolazione generale.

In questo studio, Tennant e il suo gruppo hanno arruolato 66 pazienti con dolore intrattabile, in cura presso il loro centro, che avevano bisogno una dose equianalgesica di morfina di più di 150 mg/die per alleviare il dolore e li hanno sottoposti ai test per gli enzimi CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. I risultati hanno mostrato che l’83,3% aveva uno o più difetti enzimatici del CYP450, il 31,8% ne aveva due il 9,1% ne aveva tre.

Nel commentare lo studio, Gary M. Reisfield, esperto di dolore cronico e direttore dei Pain Management Services dell’Università della Florida, ha detto che "la farmacogenomica rappresenta la frontiera emergente per capire la variabilità interindividuale in termini di efficacia e tossicità degli oppiacei e indirizzare una farmacoterapia con oppiacei verso una scelta sicura ed efficace”.
Per quanto riguarda la risposta a questi analgesici, dato che la ‘superfamiglia’ di enzimi del CYP450 è responsabile del metabolismo della maggior parte degli oppiacei, diversi polimorfismi e variazioni di attività enzimatiche potrebbero avere significato clinico a questo riguardo.

Per esempio, si pensa che questi enzimi siano coinvolti nell’iperattività del metabolismo della codeina. Di recente, infatti, la Food and Drug Administration (Fda) ha diramato un avviso circa i rischi legati all’assunzione di quest’oppiaceo dopo che tre bambini sono morti e un quarto ci è andato vicino dopo che era stato loro somministrato il farmaco per una tonsillectomia e adenoidectomia.
Una volta nell’organismo, la codeina è convertita in morfina nel fegato dal citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e alcune persone, i cosiddetti metabolizzatori ultra-rapidi, trasformano il farmaco molto più velocemente e in modo più completo rispetto ad altri.

I metabolizzatori ultra-rapidi, dopo un’assunzione di codeina, possono avere livelli ematici di morfina superiori alla norma, che possono portare a overdose e a addirittura al decesso. "Ci sono evidenze che i tre bambini morti dopo aver assunto codeina fossero metabolizzatori ultra-rapidi" si legge nel comunicato dell’agenzia del farmaco Usa.
Al contrario, alcune persone sono metabolizzatori ‘lenti’ di codeina, e ciò dipende dal fatto che hanno poche copie, una sola o addirittura nessuna del gene CYP2D6, ha spiegato Reisfield. "Questi individui non sono in grado di trasformare la codeina in morfina, per cui non riescono a ottenere un’analgesia dalla somministrazione del farmaco. Entrambi i difetti genetici si potrebbero identificare mediante la genotipizzazione delCYP2D6" ha aggiunto l’esperto.

Ciò detto, Reisfield ha mosso non poche critiche al lavoro di Tennant, suggerendo che i risultati, sebbene interessanti, lasciano molte domande senza risposta, prima tra tutte se via sia o meno un nesso causale tra 'difetti' del CYP450 e bisogno di alte dosi di oppiacei.

Altro limite dello studio, il non aver genotipizzato il CYP3A4, enzima importante per il metabolismo della maggior parte degli oppiacei, mentre i difetti più frequenti riguardavano CYP2C19, che svolge un ruolo insignificante nel metabolismo del metadone e non è coinvolto per nulla in quello di altri oppiacei.

Inoltre, ha rimarcato lo specialista, nel lavoro non si specifica quali oppiacei siano stati utilizzati, il che è importante perché alcuni, tra cui l’idromorfone, l’ossimorfone e la morfina, non sono metabolizzati dal CYP450. In più, non è dato sapere se i pazienti fossero in trattamento anche con altri farmaci, che avrebbero potuto influenzare l'attività metabolica del CYP450.
Tennant, dal canto suo, ha riconosciuto che lo studio sarebbe stato di maggior valore informativo se ci fosse stato un gruppo di controllo di pazienti con dolore cronico che non richiedevano alte dosi di oppiacei.

L’autore ha detto che non si sa quale sia la prevalenza dei pazienti con dolore forte intrattabile e con difetti del CYP450 che necessitano di alte dosi di oppiacei, rispetto alla popolazione generale di pazienti con dolore cronico, ma è probabilmente è bassa. “Lo studio, tuttavia, mostra con chiarezza che alcuni pazienti affetti da dolore cronico grave hanno difetti importanti del CYP450 che influenzano il metabolismo e il dosaggio degli oppioidi" ha dichiarato Tennant.

E, in ultima analisi, secondo lo specialista, i risultati suggeriscono che i test sul CYP450 possono rappresentare un importante punto di partenza per valutare quando c’è bisogno di alte dosi di oppioidi.

American Academy of Pain Management (AAPM) 23rd Annual Clinical Meeting. Abstract 5. Presented September 21, 2012


Alessandra Terzaghi