Dolore cronico, i test genetici aiutano nell'individuare i pazienti non responsivi ad alcuni analgesici

Come mai alcuni pazienti non rispondono al trattamento del dolore cronico con oppioidi come la morfina? E' la domanda che si sono posti dei ricercatori americani dopo aver analizzato diversi casi di soggetti non responsivi neanche all'aumento della dose di tali farmaci. I risultati delle loro ricerche hanno mostrato che questi individui hanno, nella maggior parte dei casi, delle mutazioni geniche a livello dei geni codificanti per il citocromo P450 (CYP) 2D6 impegnato nel metabolizzare e quindi, attivare queste molecole. I risultati di questo studio e i test genetici consigliati dall'equipe americana sono stati illustrati all' American Academy of Pain Medicine (AAPM) 2016 Annual Meeting.

Come mai alcuni pazienti non rispondono al trattamento del dolore cronico con oppioidi come la morfina? E’ la domanda che si sono posti dei ricercatori americani dopo aver analizzato diversi casi di soggetti non responsivi neanche all’aumento della dose di tali farmaci. I risultati delle loro ricerche hanno mostrato che questi individui hanno, nella maggior parte dei casi, delle mutazioni geniche a livello dei geni codificanti per il citocromo P450 (CYP) 2D6 impegnato nel metabolizzare e quindi, attivare queste molecole. I risultati di questo studio e i test genetici consigliati dall’equipe americana sono stati illustrati all’ American Academy of Pain Medicine (AAPM) 2016 Annual Meeting.

Durante il congresso americano il dott. Ramesh M. Singa, del Dipartimento di Anestesiologia a Saint Barnabas Medical Center, Livingston, New Jersey ha mostrato i dati derivanti da uno studio effettuato su 70 pazienti con dolore partendo prima dall’illustrare il caso di un paziente che ha dato poi il via alla loro ricerca.
Questo soggetto aveva subito un incidente automobilistico che aveva ridotto a frantumi la sua gamba destra. Il paziente aveva iniziato a prendere le compresse di morfina a rilascio prolungato alla dose di 100 mg fino a tre volte al giorno con dosi crescenti nel corso di 4 anni, ma aveva ancora persistente dolore alla schiena e dolore alle gambe che lui valutava come massimo dolore (10 sulla Visual Acuity Scale).
“L'aumento della dose a quel punto non sarebbe stato appropriato”, ha dichiarato il dott. Singa,  nel descrivere questo caso. "Tuttavia, il paziente aveva anche provato numerosi altri farmaci nel corso degli ultimi anni con poco sollievo dal dolore”.
I ricercatori hanno suggerito test genetici. I test hanno rivelato che questo paziente era un metabolizzatore ultrarapido del CYP 2D6, che metabolizza l’ossicodone. Il farmaco praticamente passava nel suo corpo troppo in fretta per dargli sollievo.
Il team ha, quindi, aggiunto al trattamento gabapentin, un anticonvulsivante a volte utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, e metadone a basso dosaggio, che viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4, un enzima diverso da quello che metabolizza la morfina. 
Dopo circa tre visite, il punteggio del dolore del paziente era sceso a 4.
"E 'una diminuzione drastica", ha precisato il dottor Singa. 
Dopo altri casi analoghi, i ricercatori hanno deciso di indagare più da vicino l'effetto della caratterizzazione genetica del dolore cronico sui risultati del trattamento.
In un periodo di 2 anni, hanno esaminato 70 pazienti con dolore (età media 54 anni) con un punteggio medio del dolore iniziale di 8,6. Tutti i soggetti hanno effettuato i test genetici per determinare la loro composizione di CYP.
I ricercatori hanno esaminato tre alleli di tre CYP (che sono versioni di un particolare gene) coinvolti nel metabolismo dei farmaci: 2D6, 2C19 e 2C9.
Per ogni allele, hanno determinato la percentuale di pazienti dello studio che erano poveri, normale, intermedi, rapidi o ultrarapidi metabolizzatori di farmaci per il dolore. Alcuni farmaci vengono metabolizzati da più citocromi.
Considerando il CYP 2D6, solo il 6% del gruppo di studio erano metabolizzatori ultrarapido (come la vittima dell’incidente d'auto descritto all’inizio), mentre il 3% erano poveri metabolizzatori, il 57% normale, e il 34% metabolizzatori rapidi.
Per quanto riguarda la variante allelica del CYP2C9, il 6% dei pazienti erano poveri, il 53% normale, e il 41% intermedi metabolizzatori. E per il CYP 2C19, l’1% erano poveri, il 34% normali, il 26% intermedi, il 33% rapidi e il 6% ultrarapidi metabolizzatori.
Quando i farmaci per il trattamento del dolore sono stati adeguati in base al profilo genetico del paziente, i punteggi del dolore diminuivano molto, con una diminuzione media del 55%.
"Il nostro studio dimostra che i test genetici sono un complemento molto importante nel trattamento di pazienti con dolore cronico. Conoscere come un paziente metabolizza un certo farmaco può certamente aiutare nel ridurre i punteggi del dolore e anche ridurre gli effetti collaterali" ha sottolineato il dottor Singa.
Tuttavia, i medici specialisti suggeriscono che tale sistema dovrebbe essere usato per quasi ogni persona per migliorare i risultati e ridurre gli effetti collaterali
Secondo alcuni esperti, i test genetici sono la via del futuro.
In conclusione, questo studio mostra che a seconda del polimorfismo allelico riscontrato in un certo gene codificante enzimi implicati nel metabolismo di farmaci, un soggetto piò o meno avere sollievo dal dolore che non dipende dall’aumento della dose. Secondo alcuni esperti questi alleli potrebbero diventare dei veri e propri marcatori di risposta ai farmaci analgesici.
EV
American Academy of Pain Medicine (AAPM) 2016 Annual Meeting. Late Breaking Poster 008