Dolore cronico infiammatorio, efficacia analgesica del diclofenac grazie a un'azione centrale e periferica

Dolore

In pazienti con dolore cronico, dovuto alla presenza di malattie di natura infiammatoria (come osteoartrosi o artrite reumatoide) l'inibizione delle ciclossigenasi 2 (COX 2) a livello centrale aumenta la probabilità di lenire il dolore e assicurare una migliore qualità di vita al paziente. Il diclofenac è un farmaco antinfiammatorio non steroideo altamente selettivo per le COX 2, che ha dimostrato efficacia nella riduzione del dolore in questi pazienti con un buon rapporto rischio/beneficio. Dati a supporto di questa importante azione analgesica, che si esplicherebbe non solo a livello periferico ma soprattutto a livello centrale, sono stati presentati dal dr. Dario Bugada, Anestesista Ricercatore presso l'Università degli Studi di Parma, durante la IX edizione del congresso SIMPAR-ISURA conclusosi a Firenze pochi giorni fa.

In pazienti con dolore cronico, dovuto alla presenza di malattie di natura infiammatoria (come osteoartrosi o artrite reumatoide) l’inibizione delle ciclossigenasi 2 (COX 2) a livello centrale aumenta la probabilità di lenire il dolore e assicurare una migliore qualità di vita al paziente. Il diclofenac è un farmaco antinfiammatorio non steroideo altamente selettivo per le COX 2, che ha dimostrato efficacia nella riduzione del dolore in questi pazienti con un buon rapporto rischio/beneficio. Dati a supporto di questa importante azione analgesica, che si esplicherebbe non solo a livello periferico ma soprattutto a livello centrale, sono stati presentati dal dr. Dario Bugada, Anestesista Ricercatore presso l’Università degli Studi di Parma, durante la IX edizione del congresso SIMPAR-ISURA conclusosi a Firenze pochi giorni fa.

Quando parliamo di infiammazione parliamo di un fenomeno diffuso responsabile di una iperalgesia primaria dovuta alla sensibilizzazione periferica e una iperalgesia secondaria dovuta a sensibilizzazione centrale . 

“L’infiammazione non è solo un problema di lesione periferica. Dalla periferia, infatti, inizia un meccanismo che si trasmette e si amplifica a livello centrale, inteso come strutture spinali e sovraspinali. L’infiammazione centrale è una quota rilevante di iperalgesia e di dolore provato dal paziente e, quindi, va considerata” ha sottolineato il dr. Bugada ai microfoni di Pharmastar.

A livello di sistema nervoso periferico la sensibilizzazione avviene attraverso la riduzione della threashold dei recettori e, quindi, attivando la trasmissione e traduzione del segnale del dolore, mentre centralmente sono coinvolti pathway inibitori ed eccitatori, a livello pre e post sinaptico.

L’attore principale, nella sensibilizzazione centrale, sono le cellule gliali che reagiscono a qualunque stimolo proveniente dall’ambiente circostante attivando fattori nucleari e meccanismi trascrizionali che sono alla base della produzione di citochine, stress ossidativo e mediatori delle ciclossigenasi. Tutto ciò,  ultima analisi, conduce all’infiammazione.

A questo punto il tessuto nervoso si trova in uno stato di infiammazione che cronicizza. In tale situazione quando applichiamo uno stimolo il sistema reagisce subito perché è già attivato.

In uno studio di Hains et al. del 2010 pubblicato su “The Journal of Pain” gli autori evidenziano come uno stimolo doloroso attiva la produzione di diverse interleuchine nel midollo spinale e quando l’animale di laboratorio viene sottoposto a un nuovo trauma , si ha un aumento dell’intensità e della durata del dolore, pur trattandosi dello stesso stimolo doloroso.

Anche nell’uomo, dopo un intervento chirurgico, succede la stessa cosa come mostrato dal lavoro di Kim et al. del 2014 pubblicato su Pain. Gli stessi pazienti sottoposti a un secondo intervento chirurgico (dopo una settimana) provano molto più dolore rispetto al primo intervento.

Nel sistema nervoso centrale il trasporto di piccole molecole tra le cellule avviene attraverso giunzioni , le “gap junctions”. Esempi di cellule accoppiate in reti includono astrociti, ma anche cellule al di fuori del CNS come cheratinociti, condrociti, fibroblasti sinoviali, osteoblasti, cellule del tessuto connettivo, fibroblasti cardiaci e corneali, miofibroblasti, epatociti, e diversi tipi di cellule ghiandolari. Queste cellule sono target di infiammazione, che può scatenarsi dopo infortuni o malattia. 

Se l'infiammazione raggiunge il CNS, si sviluppa in neuroinfiammazione e può essere importante nello sviluppo di infiammazione cronica sistemica, che può manifestarsi come dolore e causare cambiamenti nell'espressione e nella struttura di componenti cellulari come mostrato nel lavoro di Hansson E, Skiöldebrand E. pubblicato su Journal of Inflammation nel 2015.

Parlando di infiammazione non si può far a meno di parlare del sistema delle ciclossigenasi (COX).

La loro presenza delle COX a livello di SNC è diversa dalla periferia. Infatti, centralmente è maggiormente presente l’isoforma COX 2 nella regione spinale e sovra spinale, dove si ritrova over-espressa a seguito di uno stimolo doloroso.
I primi studi preclinici, di modelli di infiammazione che simulavano il dolore umano, come ha evidenziato il dr. Bugada: “hanno dimostrato l’azione analgesica di diclofenac e che la percentuale di questa analgesia legata all’inibizione dei meccanismi infiammatori centrali è di circa il 40%”.

Considerando tutto quello detto finora, l’identikit del miglior analgesico, ci fa pensare a una molecola  che agisca in periferia ma penetri anche attraverso la barriera ematoencefalica e qui vada ad agire sulla COX2.
“Uno dei meccanismi infiammatori centrali colpibile abbastanza facilmente, con farmaci già disponibili in commercio, è quello delle ciclossigenasi” ha evidenziato il dr. Bugada.

I due problemi legati al miglior analgesico, potrebbero essere la permeabilità e quindi la diffusione a tutto il CNS che potrebbe essere risolta con molecole con alta liposolubilità e poi la selettività per andare a colpire esclusivamente o quasi esclusivamente la COX2.

Alcuni esempi di molecole che potrebbero rientrare in questa categoria e che sono state più ampiamente studiate sono etoricoxib e diclofenac.

Tra questi diclofenac è capace di penetrare rapidamente nel fluido cerebrospinale nei bambini, come mostrato nello studio di Kokkl et al. del 2008 pubblicato sul British Journal of Clinical Pharmacology. Gli autori mostrano che diclofenac penetra la BBB e alla dose di 1 mg/kg riesce ad inibire le COX1/2 fino a 4 ore.

Similmente, etoricoxib penetra nel liquido cefalorachidiano e in un’ora riduce l’effetto generato dalle COX2 con un picco a 8 ore (Renner B. et al.,2010). Questo effetto avviene attraverso la inibizione delle PGE2 (prostaglandina E2) responsabile dell’attivazione della COX2, sia centralmente ma anche nei tessuti periferici.

Stessa cosa è stata mostrata con celecoxib in un lavoro del 2006 pubblicato su Anesthesiology.

Se consideriamo pazienti con dolore cronico una meta analisi del 2015 ci mostra come il diclofenac rispetto agli altri FANS e inibitori delle ciclossigenasi 2, in pazienti con osteoartrosi o artrite reumatoide, alla dose di 150 mg al giorno è più efficace nell’alleviare il dolore. Questo studio, in definitiva mostra la superiorità di diclofenac e di etoricoxib sugli altri FANS (van Walsern et al., Arthritis Reaserch and Therapy, 2015).

La prestigiosa rivista Lancet nel 2016 ha pubblicato i risultati di una network meta-analisi che mostra le stesse conclusioni dei lavori precedenti, le terapie più efficaci sul dolore sono il diclofenac, etoricoxib e celecoxib.

Se ci focalizziamo su pazienti sensibilizzati dal dolore , ad esempio soggetti con osteoartrosi in cui come dicevamo in precedenza aumenta la sensibilizzazione centrale con il persistere del dolore, i nuovi studi ci dicono che i farmaci selettivi per le COX 2 sono ancora più attivi. 

Questi farmaci riescono a ridurre la sensibilizzazione centrale, quindi, vanno ad agire sul meccanismo fisio-patologico di base che crea iperalgesia e cronicizzazione del dolore. Il lavoro di Arendt-Nielsen L1, Egsgaard LL, Petersen KK. pubblicato su Pain ad agosto dello scorso anno ha evidenziato come il trattamento con etoricoxib diminuisce il dolore nei pazienti ma la cosa interessante è che viene ridotto anche la sensibilizzazione centrale probabilmente per un’azione direttamente a livello midollare. Quindi, questa molecola si posiziona non solo come un “pain reliever” ma anche come un farmaco che blocca la progressione dei meccanismi di sensibilizzazione centrale.

Sfortunatamente, sull’azione protettiva da sensibilizzazione dopo chirurgia c’è solo un lavoro sui COX2 inibitori, quindi, questa tipologia di studi va ampliata.

In conclusione, l’analgesico migliore contro il dolore di origine infiammatoria dovrebbe, ovviamente, ridurre l’infiammazione, dovrebbe andare a colpire anche l’infiammazione a livello centrale, penetrando la barriera ematoencefalica e andando a inibire le COX 2. Una molecola con queste caratteristiche è il diclofenac che si è dimostrato efficace sul dolore acuto e cronico che potrebbe agire anche a livello centrale in maniera simile ai COX inibitori puri e con un profilo rischio/beneficio molto favorevole. Sul dolore post chirurgico ad oggi c’è solo uno studio i cui dati andranno confermati in ulteriori analisi. “Resta di fondamentale importanza,-come ha precisato il dr. Bugada-bloccare la quota centrale di infiammazione perché aumenta di molto le nostre probabilità di curare il paziente con dolore”.




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