Dolore

Dolore cronico nella malattia di Alzheimer, quanto è coinvolto il sistema cannabinoide?

Una recente revisione sistematica della letteratura pubblicata su Experimental Neurology evidenzia i possibili meccanismi alla base del dolore cronico nei pazienti con Alzheimer focalizzandosi in particolare sul sistema cannabinoide.

Una recente revisione sistematica della letteratura pubblicata su Experimental Neurology evidenzia i possibili meccanismi alla base del dolore cronico nei pazienti con Alzheimer focalizzandosi in particolare sul sistema cannabinoide.

Il dolore cronico, uno dei motivi più comuni per cui gli adulti cercanoassistenza medica, è stato collegato a restrizioni nella mobilità e nelle attività quotidiane, dipendenza da oppioidi, ansia, depressione, privazione del sonno e ridotta qualità della vita.
La malattia di Alzheimer (AD), un devastante disturbo neurodegenerativo (caratterizzato da un progressivo deterioramento delle funzioni cognitive) nell'anziano, è spesso in comorbilità con il dolore cronico.

L'AD è una delle malattie neurodegenerative più comuni nella popolazione anziana. La prevalenza segnalata di dolore cronico è del 45,8% dei 50 milioni di persone con AD. Con l'invecchiamento della popolazione, aumenterà anche il numero di persone anziane che soffrono di AD e dolore cronico.
Gli studi longitudinali sul dolore nelle persone con demenza hanno rivelato che al momento della diagnosi, gli individui con demenza riportavano un dolore significativamente maggiore rispetto agli individui senza demenza.

La prevalenza di dolore e l'aumento della sua intensità destano particolare preoccupazione. Attualmente, una percentuale considerevole di persone con AD e dolore cronico probabilmente potrebbe non ricevere un trattamento adeguato rispetto a quelli senza AD.
Il dolore è un fattore scatenante chiave per i sintomi comportamentali e psicologici della demenza come agitazione e disturbi dell'umore; il dolore mal gestito nell'AD può portare a una prescrizione eccessiva di farmaci antipsicotici dannosi.

Inoltre, il dolore cronico trattato in modo inadeguato può portare a restrizioni nell’attività quotidiana e problemi psicologici, tra cui depressione e ansia.
Di seguito gli autori della revisione hanno riassunto alcuni potenziali meccanismi che potrebbero essere coinvolti nell'aumento del dolore nell'AD, in particolare il ruolo del sistema endocannabinoide nel dolore, il suo ruolo potenziale nel dolore cronico nell'AD e affronta le lacune e le direzioni future.

Dolore nell’Alzheimer e cervello
L’AD produce alterazioni cerebrali strutturali e funzionali, compresi i cambiamenti nel volume della materia grigia e l'interruzione della connettività funzionale tra le reti cerebrali. Tra le aree interrotte dall'AD ci sono alcune critiche per l'elaborazione del dolore. Tra i primi siti colpiti vi è il prosencefalo basale e i lobi temporali mediali, aree coinvolte nell’ elaborazione del dolore, mentre le cortecce sensoriali responsabili della percezione del dolore rimangono intatte.
Gli studi di neuroimaging hanno dimostrato che quando esposti a dolore sperimentale, i soggetti con AD allo stadio iniziale hanno un'attività prolungata nelle regioni di elaborazione del dolore come la corteccia prefrontale dorsolaterale (dlPFC), suggerendo che i pazienti con AD possono avere maggiori difficoltà a livello cognitivo e nella valutazione emotiva del dolore, e il dolore può essere più angosciante. Oltre ai cambiamenti della struttura del cervello, altre caratteristiche condivise tra l'AD e il dolore cronico includono la neuroinfiammazione e la disfunzione mitocondriale.

Neuroinfiammazione
La neuroinfiammazione non serve solo come forza trainante per il dolore cronico, ma è anche implicata in malattie neurodegenerative come l'AD Studi clinici e preclinici hanno mostrato neuroinfiammazione nel cervello con AD. La neuroinfiammazione, invece di essere un semplice spettatore attivato dalle placche senili emergenti e grovigli neurofibrillari, contribuisce altrettanto alla patogenesi di questi.

Mitocondri
Molte linee di evidenza suggeriscono che i mitocondri hanno un ruolo centrale nelle malattie neurodegenerative legate all'invecchiamento. Si è scoperto che le dinamiche mitocondriali anomale sono eventi precoci nel processo della malattia di Alzheimer negli studi che utilizzano cervelli di AD post mortem, culture cellulari di AD e modelli murini.

Il sistema endocannabinoide
Il sistema endocannabinoide è espresso attraverso le vie del dolore nel sistema nervoso centrale, nel sistema neuroimmune; i cannabinoidi hanno mostrato effetti benefici in vari modelli preclinici di dolore acuto e cronico di origine mista. I cannabinoidi possono produrre effetti analgesici attraverso l'inibizione della segnalazione del dolore a periferia, midollo spinale e cervello smorzando le informazioni ascendenti nocicettive che avviano il processo di dolore o modulazione le vie discendenti del dolore. In periferia, prove di inibizione della segnalazione nocicettiva ascendente da parte dei cannabinoidi sono state dimostrate attraverso vie di somministrazione locale come l'iniezione intraplantare.
In effetti, nei modelli di dolore animale, la somministrazione locale di cannabinoidi ha dimostrato di essere antinocicettivo tramite entrambi i recettori CB1 e CB2.

Sistema cannabinoide e Alzheimer
È stato dimostrato che il sistema endocannabinoide è alterato nella malattia di Alzheimer, e questi cambiamenti possono riflettere potenziali bersagli di farmaci che possono alleviare la sintomatologia e alterare la progressione della malattia.

Analisi post mortem della corteccia frontale dei pazienti con AD ha evidenziato una diminuzione dell'espressione di CB e altre modifiche di danno ossidativo in CB1 e CB2.
Il recettore CB2 è risultato sovraregolato nella microglia attivata nelle placche neuritiche nella corteccia paraippocampale.
Anche i livelli di endocannabinoidi risultano essere alterati nei pazienti con AD. Studi post mortem su cervelli di persone con AD hanno evidenziato un aumento di alcuni enzimi di sintesi e degradazione nell'ippocampo e nella corteccia prefrontale e temporale.

I cannabinoidi esogeni hanno mostrato effetti benefici nei modelli AD, come miglioramento dei sintomi comportamentali attraverso una migliore clearance delle placche e diminuzione della neuroinfiammazione. Inoltre, gli agonisti del recettore CB1 ad azione centrale hanno mostrato effetti benefici in studi preclinici sull'AD, riducendo l'accumulo di Aβ, inibendo la neuroinfiammazione e migliorando la cognizione. Tuttavia, gli agonisti CB1 ad azione centrale hanno noti svantaggi; la loro capacità di compromettere l'apprendimento e la memoria è particolarmente rilevante per l’Alzheimer. Le menomazioni degli agonisti CB1 nella memoria sono attribuite all'alta densità dei recettori CB1 nell'ippocampo dove possono ridurre il potenziamento a lungo, alterare i modelli di attivazione e diminuire il rilascio di acetilcolina. È possibile, tuttavia, che alcuni di questi effetti avversi siano una funzione della dose e forse dell'età.

È stato riscontrato che l'espressione del recettore CB2 è aumentata nel cervello post-mortem dei pazienti con AD, mentre gli studi preclinici hanno mostrato un aumento dell’espressione del recettore CB2 nel cervello e nel midollo spinale negli stati di dolore cronico e infiammazione. Il ruolo potenziale dei recettori CB2 come bersagli terapeutici nei modelli AD è limitato ma con risultati promettenti. Ad esempio, il targeting selettivo dei recettori CB2 con l'agonista JWH133 ha migliorato le prestazioni cognitive, ridotto la reattività della microglia e ridotto le citochine infiammatorie.

In conclusione, la prevalenza riportata di dolore cronico è del 45,8% dei 50 milioni di persone con AD in tutto il mondo. Il dolore può essere sottovalutato nei pazienti con AD in quanto potrebbero non essere in grado di comunicarlo, in particolare nelle fasi più gravi di demenza. Con l'invecchiamento della popolazione, il numero di persone anziane che svilupperanno AD e anche il dolore aumenteranno e le attuali opzioni terapeutiche per il dolore cronico sono limitate, spesso inefficaci e hanno effetti collaterali associati.
Ad oggi, non ci sono dati su e come sia regolato il sistema endocannabinoide in individui con AD che hanno dolore cronico. Dunque, secondo gli autori è urgente colmare queste lacune di conoscenza.

Henry Blanton et al., Chronic pain in Alzheimer's disease: Endocannabinoid system. Exp Neurol. 2023 Feb;360:114287.

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