Dolore

Dolore cronico, una ricerca americana evidenzia un possibile biomarcatore 

Le registrazioni cerebrali nelle persone con dolore cronico rivelano un'attività distintiva durante episodi dolorosi ricorrenti e intensi che è distinta dalla risposta al dolore acuto evocato, che i ricercatori hanno dichiarato un biomarker del dolore cronico. E' quanto riportato sul primo lavoro compiuto sull'uomo nell'identificare biomarcatori predittivi di dolore cronico usando biomarker intracranici. I risultati sono stati pubblicati su Nature neuroscience.

Le registrazioni cerebrali nelle persone con dolore cronico rivelano un'attività distintiva durante episodi dolorosi ricorrenti e intensi che è distinta dalla risposta al dolore acuto evocato, che i ricercatori hanno dichiarato un biomarker del dolore cronico. E’ quanto riportato sul primo lavoro compiuto sull’uomo nell’identificare biomarcatori predittivi di dolore cronico usando biomarker intracranici. I risultati sono stati pubblicati su Nature neuroscience.

Le sindromi dolorose croniche sono spesso refrattarie al trattamento e causano notevole sofferenza e disabilità. La gravità del dolore viene spesso misurata attraverso resoconti soggettivi, mentre mancano biomarcatori oggettivi che possano guidare la diagnosi e il trattamento.
Inoltre, rimane poco chiaro quale attività cerebrale sia alla base del dolore cronico su scale temporali clinicamente rilevanti, o come questa sia correlata al dolore acuto.

Prasad Shirvalkar, medico del dolore presso il Dipartimento di Anestesiologia e Assistenza Perioperatoria della Divisione di Medicina del Dolore presso l'Università della California, a San Francisco, e colleghi hanno riportato i loro risultati dal primo test diretto sull'uomo derivante da misurazione cerebrale dell'attività neurale a lungo termine correlata al dolore cronico.

“Lo sviluppo di biomarcatori del dolore personalizzati sarà fondamentale per una diagnosi accurata, per il monitoraggio della prognosi e per il futuro sviluppo di farmaci e dispositivi terapeutici”, hanno affermato Shirvalkar e colleghi.
"I biomarcatori personalizzati dello stato di dolore cronico possono essere utilizzati come segnali di input in tempo reale, per controllare l'ampiezza o la frequenza della stimolazione elettrica cerebrale terapeutica per il trattamento del dolore refrattario, come avviene per i disturbi del movimento", hanno indicato i ricercatori.
Tra le sfide nella realizzazione di quel futuro, oltre a chiarire e convalidare ulteriormente l’attività neurale come segni di dolore cronico, ci sarà quella di catturare i segnali con una tecnologia meno invasiva rispetto agli elettrodi di stimolazione cerebrale profonda intracranica.

“Quindi, la speranza è che saremo in grado di utilizzare una sorta di metodo non invasivo nel mondo reale in grado di monitorare i sintomi (es. come con l’Apple Watch si può ottenere l’ECG). Penso davvero che potrebbe esserci qualcosa di simile, che si tratti di una fascia o di una sorta di sensore da indossare sulla testa e che potrebbe essere in grado di captare un segnale simile”, ha aggiunto.

Lo studio è iniziato nell’ambito dell’iniziativa BRAIN SUBNETS (System-Based Neurotechnology for Emerging Therapies) sponsorizzata dalla DARPA (Defense Advanced Research Projects Agency). In una monografia (www.darpa.mil/program/systems-based-neurotechnology-for-emerging-therapies) pubblicata dalla DARPA, il programma SUBNETS viene descritto come un tentativo di “creare un sistema diagnostico e terapeutico impiantato a circuito chiuso per il trattamento e forse anche per curare la malattia neuropsichiatrica.

“Attraverso la misurazione dei percorsi coinvolti nei disturbi cerebrali basati su sistemi complessi, tra cui fibromialgia/dolore cronico, SUBNETS persegue la capacità di registrare e modellare il modo in cui questi sistemi funzionano sia in condizioni normali che anormali”, spiega la monografia DARPA.

Lo studio
Shirvalkar e colleghi hanno reclutato quattro individui con dolore neuropatico refrattario per sottoporli all'impianto a lungo termine di elettrodi intracranici nella corteccia cingolata anteriore (ACC) e nella corteccia orbitofrontale (OFC). Ogni partecipante aveva sofferto di dolore neuropatico cronico refrattario limitato a un lato del corpo per almeno un anno. Tre partecipanti avevano dolore post-ictus e uno aveva dolore all’arto fantasma. L'età media era di 58,5 anni (±3,1 anni) e due su quattro erano donne. Tutti i partecipanti hanno mantenuto dosi costanti di farmaci per tre mesi.

I rapporti sui punteggi del dolore sono stati forniti più volte al giorno (intervallo da due a otto al giorno) per un periodo compreso tra 78 e 184 giorni (in media, 320 rapporti per partecipante). Due partecipanti hanno riportato l'intensità del dolore su un punteggio di valutazione numerica (NRS) di 11 punti e due su un punteggio analogico visivo (VAS). Le misure della spiacevolezza del dolore sono state ottenute da NRS e VAS nonché dal McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ) in forma breve. Le misurazioni del dolore sono state riportate tramite SMS mobile o tramite la piattaforma online REDCap.

I ricercatori hanno ottenuto una media di 3,5 registrazioni neurali al giorno in coincidenza con le segnalazioni di dolore. Hanno analizzato i potenziali di campo locale (LFP) con l’apprendimento automatico.
Shirvalkar e colleghi hanno selezionato l'ACC per il monitoraggio, poiché è stata precedentemente associata all'elaborazione affettiva/emotiva correlata al dolore sia acuto che cronico ed è stata proposta come bersaglio per la stimolazione terapeutica per alleviare il dolore. Sebbene l’OFC sia stato studiato raramente nel dolore, hanno notato che ha connessioni reciproche con l’ACC tra le altre regioni della rete funzionale del dolore, tra cui l’amigdala, l’insula e lo striato ventrale, e quindi lo caratterizzano come “ben posizionato per influenzare la percezione del dolore”.

Oltre ad analizzare i LFP di queste regioni coincidenti con i livelli in corso e le esacerbazioni del dolore cronico, sono stati confrontati con le risposte dei partecipanti sottoposti a dolore acuto. Questi episodi prevedevano stimoli termici transitori di varia intensità applicati alla parte del corpo più dolorosa di ciascun partecipante e sul lato controlaterale. I ricercatori hanno istituito diverse misure procedurali per mitigare i partecipanti che confondevano le valutazioni del dolore cronico e acuto.

"Abbiamo previsto con successo stati di dolore cronico alto e basso utilizzando l'attività cerebrale dell'ACC o dell'OFC in tutti e quattro i partecipanti, con elevata sensibilità", ha indicato Shirvalkar.

I ricercatori hanno scoperto che i cambiamenti di potenza nelle diverse bande di frequenza dell’OFC erano più predittivi degli stati di dolore cronico rispetto all’ACC. Hanno anche determinato che la potenza della banda di frequenza delta era un biomarcatore comune tra gli individui. Inoltre, hanno scoperto che l’attività del potere spettrale del cervello in entrambe le regioni era più predittiva dell’intensità del dolore cronico rispetto alle recenti fluttuazioni dei punteggi del dolore del passato.

I cambiamenti di potenza nell’ACC, al contrario, erano più predittivi dell’intensità del dolore acuto rispetto a quello cronico. Anche i segnali cerebrali correlati al dolore acuto sono risultati più transitori rispetto a quelli correlati al dolore cronico, che ha mantenuto cambiamenti per diversi secondi. Tuttavia, i ricercatori hanno ammesso che era possibile prevedere solo la gravità del dolore da calore sperimentale nelle due partecipanti donne e solo quando lo stimolo doloroso veniva somministrato a una regione del corpo colpita da dolore cronico.

"Questi risultati dimostrano che l'attività dell'OFC è sufficiente per monitorare la gravità degli stati clinici di dolore cronico e che è possibile farlo per molti mesi", ha affermato Shirvalkar. “Inoltre rivelano che le rappresentazioni cerebrali del dolore cronico sono distinte da quelle che sono alla base del dolore fisico acuto”.
Ueli Rutishauser, direttore del Dipartimento di ricerca sulla neurofisiologia umana presso il Cedars-Sinai Medical Center, a Los Angeles, ha aggiunto al commento, dichiarando che lo studio è un "lavoro importante, impressionante, nuovo e tecnicamente molto ben fatto che rivela un raro e primo correlato neurofisiologico diretto del dolore cronico nella corteccia orbitofrontale, rivelando così un biomarcatore oggettivo tanto necessario”.

Concludendo, la decodifica del dolore cronico si basava su cambiamenti di potenza sostenuti dall'OFC, che tendevano a differire dai modelli transitori di attività associati a stati di dolore acuto ed evocati durante un compito. Pertanto, secondo i ricercatori, i segnali OFC intracranici possono essere utilizzati per prevedere lo stato di dolore cronico spontaneo nei pazienti.

Prasad Shirvalkar https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37217725/#full-view-affiliation-1 et al., First-in-human prediction of chronic pain state using intracranial neural biomarkers Nat Neurosci. 2023 Jun;26(6):1090-1099.

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