Dolore

Dolore cronico, utile terapia adiuvante con farmaci non oppioidi

Il dolore cronico può essere controllato se alla terapia con oppioidi viene affiancato un trattamento a base di farmaci adiuvanti non oppioidi. E’ quanto emerge da una recente analisi sistematica della letteratura recentemente pubblicata su Pain medicine news, in cui è stato valutato l’effetto adiuvante di quattro classi di farmaci non oppioidi (1).

Negli Stati Uniti il dolore cronico ha raggiunto proporzioni epidemiche, i dati sono sempre più allarmanti e si stima che 116 milioni di americani soffrano di tale disturbo con un costo annuale per i farmaci oppioidi che raggiunge i 635 miliardi di dollari. Nonostante tali spese sanitarie, il 40% dei pazienti dichiara di non avere un adeguato sollievo dal trattamento. I dati americani sono in linea con quelli europei (2).

I farmaci adiuvanti non oppioidi appartengono a diverse classi farmaceutiche capaci di importanti proprietà analgesiche e che abbinati agli oppioidi aiutano a controllare il dolore; quindi sono farmaci che agiscono in maniera sinergica con gli oppioidi ma secondo meccanismi d’azione differenti e la cui indicazione primaria non è sempre il dolore.

Le quattro classi di farmaci analizzate nel presente lavoro sono le seguenti: antidepressivi, antinfiammatori, anticonvulsivanti e miorilassanti.
Numerosi studi hanno dimostrato l’efficacia di questa combinazione in pazienti con dolore cronico ma nonostante ciò sono ancora poco prescritti ed utilizzati. Tali categorie farmaceutiche sono utilizzate, infatti, solo dal 15% dei pazienti americani con dolore cronico che non riescono a  raggiungere soddisfacenti livelli di qualità della vita con la terapia oppiacea.

I farmaci antidepressivi aiutano nel dare sollievo ai problemi di natura psicologica che spesso accompagnano il dolore cronico. Nel 45% dei casi si tratta di disturbo depressivo maggiore e nel 17% dei casi di disturbi d’ansia, in questi casi i soggetti hanno una sensibilità molto più elevata per il dolore che crea un circolo vizioso per cui il dolore aumenta la frustrazione e quindi la depressione e l’ansia che a loro volta tendono a peggiorare la sintomatologia. Quindi risulta di fondamentale importanza ridurre la depressione e l’ansia per prevenire il peggioramento e quindi l’uso di narcotici. I farmaci antidepressivi diminuiscono anche direttamente il dolore agendo sul segnale nocicettivo.

In particolare gli inibitori del reuptake della serotonina e norepinefrina avendo come effetto finale l’aumento di questi neurotrasmettitori diminuiscono il dolore; bisogna però considerare che nel caso di aumento della norepinefrina si ha riduzione del dolore ma si possono verificare degli eventi avversi sgradevoli quali nausea e sudorazione che possono limitarne la tollerabilità. La nausea può essere controllata prendendo il farmaco in contemporanea al cibo. Gli antidepressivi triciclici riducono il dolore agendo su numerosi neurotrasmettitori, vanno assunti la sera in quanto causano sedazione.

Tra di essi l’amitriptilina è poco tollerata per effetti avversi anticolinergici come bocca secca e che peggiorano con l’aumentare della dose. L’effetto analgesico dell’amitriptilina è  aumentato se cosomministrata con la fluoxetina, in tal caso viene diminuito il dosaggio dell’amitriptilina e quindi anche ridotti gli effetti avversi. La nortriptilina è meglio tollerata. Gli antidepressivi triciclici vanno usati con cautela per i loro effetti a livello cardiaco. Invece, tra gli agonisti del recettore 5HT1a della serotonina ricordiamo il buspirone che è utilizzato come ansiolitico ma anche come antidepressivo; il suo meccanismo d’azione è ancora sconosciuto ma si suppone che nel ridurre il dolore inibisca il uptake neuronale della norepinefrina e dopamina.

I farmaci antinfiammatori non steroidei sono fondamentali nel trattamento del dolore. Agiscono riducendo la produzione di prostaglandine coinvolte nella generazione del dolore. Sono un gruppo eterogeneo di molecole appartenenti a classi diverse. Vanno utilizzati con cautela perché inducono problemi gastrointestinali, renali e tossicità cardiovascolare e non vanno combinati tra di loro perché possono causare grave tossicità.  Molti sono prodotti da banco venduti sotto svariati nomi quindi il medico dovrebbe mettere in guardia il paziente sul non abusare e soprattutto non assumere FANS diversi allo stesso tempo.

I farmaci anticonvulsivanti producono sollievo dal dolore riducendo l’ipereccitabilità neuronale ed il rilascio di sostanze eccitatorie quali il glutammato. Sono farmaci ad azione sedativa quindi va evitata la contemporanea somministrazione di altri agenti sedativi quali l’alcol in quanto la contemporanea assunzione può portare al peggioramento della depressione del sistema nervoso centrale. Possono essere combinati con alcuni antidepressivi nel migliorare l’effetto analgesico (es. la gabapentina insieme alla venlafaxina). Anche se appartengono alla stessa classe farmaceutica non tutti hanno lo stesso effetto, molti pazienti ad esempio non traggono beneficio dall’assunzione di gabapentina ma questo non vuol dire che l’intera classe farmaceutica non funzioni su di essi. Esistono numerosi anticonvulsivanti efficaci nel controllo del dolore ma la maggior parte di essi vengono metabolizzati dal citocromo P450 3A4 e quindi vanno attentamente monitorati per la possibile tossicità soprattutto in caso di concomitante assunzione con altri farmaci metabolizzati dallo stesso enzima (es. carbamazepina). Infine, bisogna porre attenzione al rischio di suicidio che aumenta nei pazienti che ricevono anticonvulsivanti per il trattamento dell’epilessia.

L’ultima classe farmaceutica analizzata da questo lavoro di revisione è la classe dei miorilassanti. A questa classe appartengono molecole molto diverse tra di loro avendo in comune solo la capacità di rilassare la tensione muscolare attraverso la depressione del SNC. C’è da sottolineare una sensibilità diversa ed una risposta individuale rispetto a tali farmaci. Tra i principali vengono menzionati il metocarbamolo che è il meno sedativo ma che come tutti gli altri miorilassanti se somministrato con altri sedativi aumenta la sedazione. E’ sconsigliata anche la contemporanea assunzione di alcol. L’orfenadrina, secondo per effetto sedativo, va usato con cautela nei pazienti con disturbi cardiovascolari perché può indurre scompenso cardiaco e aritmie. Il clorzoxazone, la tizanidina ed il metaxalone vanno utilizzati con cautela in pazienti con insufficienza epatica; la tizanidina causa anche effetti anticolinerigici, allucinazioni visive ed è un potente inibitore del citocromo P450 1A2 quindi non va combinato con ciprofloxacina o fluvoxamina anch’essi potenti inibitori di tale enzima. La ciclobenzaprina è più simile all’amitriptilina e per tale motivo può avere effetti anticolinergici e potenziali effetti tossici a livello cardiaco. E’ sconsigliata in pazienti con insufficienza epatica.

Infine, il carisoprodol è il miorilassante con la maggior azione sedativa, è un farmaco di possibile abuso per cui rientra tra le sostanze controllate e strettamente monitorate. E’ metabolizzato dal CYP2C19 di conseguenza i poveri metabolizzatori hanno una esposizione 4 volte superiore. E’ un farmaco con diversi problemi ma è utilizzato quando il paziente non risponde alla terapia con altri miorilassanti.

Spetta al medico scegliere quale analgesico abbinare alla terapia oppiacea per migliorare la gestione del dolore soprattutto in caso di dolore cronico. Sarebbe importante valutare l’effetto di tutti i farmaci di ogni classe sul singolo paziente (perché la reazione è estremamente soggettiva) mantenendo un approccio molto cauto perché i pazienti in trattamento con più farmaci sono più esposti a sviluppare effetti avversi (2).

In conclusione,  questo lavoro ha cercato di dare al medico una panoramica sui farmaci adiuvanti degli oppioidi con l’obiettivo di aumentare la conoscenza su tali categorie farmacologiche in modo da incoraggiarne la prescrizione per aumentare il loro uso nei pazienti e migliorare la qualità della vita di chi è affetto da dolore cronico.

1.    Boomershine CS. Adjuvant nonopioid medications for managing chronic pain. Pain medicine news special edition December 2013
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2.    EFIC® – 8th “Pain in Europe” Congress

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