Il mix di delta-9-tetraidrocannabinolo e cannabidiolo, non ha ottenuto i risultati attesi in uno studio clinico di fase III in cui veniva valutato il suo effetto analgesico sul dolore in pazienti con cancro avanzato. Il dato è stato annunciato con un comunicato dalle società GW Pharmaceuticals  PLC e dalla Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization.

Questo farmaco, già approvato per ridurre la spasticità che è uno dei sintomi più comuni associati alla sclerosi multipla, è candidato come prodotto sperimentale per il trattamento del dolore nei pazienti con cancro avanzato che sperimentano un’analgesia inadeguata durante l’ottimizzazione della terapia cronica con oppioidi.

Il prodotto contiene due cannabinoidi: THC (delta-9-tetraidrocannabinolo) e CBD (cannabidiolo).  Si tratta della prima medicina derivata dalla pianta di Cannabis sativa. Il CBD è infatti un metabolita della Cannabis sativa. Ha effetti sedativi, ipnotici, antiepilettici, antidistonici, antiossidanti e antinfiammatori. Si è rivelato inoltre in grado di ridurre la pressione endooculare ed è un promettente antipsicotico atipico.

Da qualche anno c’è molta attenzione intorno ai farmaci legati alla marijuana medica e ai suoi derivati, per cui questo risultato negativo potrebbe essere un grosso problema per gli investitori in questo campo.

Però, il farmaco, usato come trattamento aggiuntivo per ottimizzare la terapia cronica con oppioidi, non ha raggiunto una differenza statisticamente significativa dal placebo.
Lo studio in questione a gruppi paralleli, randomizzato, controllato con placebo in doppio cieco, ha reclutato un totale di 399 pazienti in centri clinici negli Stati Uniti, Messico e Europa. Il farmaco è stato valutato in un intervallo di dose da 3-a-10 spray al giorno per un periodo di trattamento di 5 settimane con un ulteriore periodo tra 5 a 14 giorni di stabilizzazione all'inizio dello studio e una settimana di follow-up a la fine del trial.

I pazienti hanno ricevuto il farmaco sperimentale attivo o placebo, come terapia aggiuntiva alla terapia con oppioidi ottimizzata, e hanno anche ricevuto dosi stabili della loro terapia con oppioidi durante lo studio. Dopo il completamento della fase randomizzata, tutti i pazienti sono stati ammessi a entrare in un processo di estensione a lungo termine.
La misura di efficacia primaria dello studio era la valutazione del dolore del paziente sulla scala numerica da 0-a-10 (Numeric Rating Scale-NRS), che è stato analizzato come un miglioramento percentuale rispetto al basale.

Inoltre, il miglioramento è stato analizzato anche con l’analisi cumulativa della proporzione di responder (CPRA), che analizza l'intera gamma di risposte conseguite dall'intera popolazione di pazienti all'interno di un processo. Queste analisi non hanno mostrato una differenza statisticamente significativa tra il farmaco attivo e placebo. Gli endpoint secondari hanno seguito il modello dell’ endpoint primario.

In questo studio, gli Stati Uniti sono stati il più grande Paese ammesso nel reclutamento. Anche se non statisticamente significativo, i dati di efficacia provenienti da siti americani hanno mostrato andamenti maggiormente positivi rispetto a quelli derivanti da siti non statunitensi. Questo è coerente con i dati del trial di fase 2b.
Il trial in questione ha anche mostrato una minima differenza negli eventi avversi tra il farmaco e placebo. In particolare, ci sono stati 38 (19%) di ritiri a causa di eventi avversi dovuti al farmaco, rispetto ai 29 (15%) dovuti al placebo.

I principali eventi avversi riportati sono stati progressione della neoplasia 16% (con i cannabinoidi) contro il 18% con placebo; sonnolenza, 12% con i cannabonoidi contro il 4% con placebo; vertigini, 8% con il farmaco attivo, contro il 5% con placebo.

Commentando i risultati, la dr. Marie Fallon, professore di Cure Palliative, Università di Edimburgo e ricercatore principale ha dichiarato: "Siamo convinti che la terapia cannabinoide offre un approccio potenzialmente nuovo come co-analgesico per alleviare il dolore rispetto alla terapia con oppioidi. Troppi pazienti con cancro avanzato non hanno raggiunto un adeguato sollievo dal dolore con un regime a base di oppioidi, o hanno fatto esperienza di inaccettabili effetti collaterali. Mentre sono ovviamente delusa che questo primo trial non ha raggiunto il suo endpoint primario, rimango ottimista circa il potenziale di Sativex e guardare avanti ai dati imminenti degli ulteriori studi di fase III che arriveranno alla fine di quest'anno."

Questo studio è il primo di tre fase 3 dei test effettuati da GW e Otsuka come parte del programma di sviluppo volto a garantire l'approvazione regolamentare per Sativex nel dolore del cancro da parte della FDA e di altre autorità di regolamentazione di tutto il mondo.

Una secondo studio registrativo di fase 3, identico al primo, è in corso e si prevede di avere i risultati top line nel secondo trimestre del 2015.
Negli studi di fase II questo farmaco ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo con la stessa misura primaria adottata nel primo trial di fase 3.
GW e Otsuka sono anche in procinto di condurre uno terzo trial di fase 3, in cui si prevede di arruolare circa 540 pazienti e che cercherà di fornire ulteriori informazioni sugli effetti di Sativex nel trattamento del dolore da cancro oppioide-resistente. Il terzo studio di fase 3 differisce nel disegno dai primi due, perché utilizzerà un  "disegno sperimentale arricchito" in due parti simile a quello che è stato impiegato con successo nel programma di studi sulla spasticità in corso di MS.

I risultati di questo terzo studio sono attesi verso la fine del 2015. GW continuerà ad essere titolare del IND fino alla presentazione di una New Drug Application, che sarà in nome di Otsuka.
Il farmaco è noto come spray oro mucosale indicato per il trattamento della spasticità dovuta a sclerosi multipla. Il mix dei due cannabinoidi migliora i sintomi di spasticità riportati dai pazienti con SM e, come dimostrato pochi mesi fa da uno studio italiano, allevia anche segni di spasticità misurati in modo obiettivo.

E’ approvato per il trattamento della spasticità dovuta a sclerosi multipla in 27 paesi al di fuori degli Stati Uniti.

La sperimentazione come analgesico è più in dietro ma, come ha sottolineato la GW Pharmaceuticals, se gli ulteriori studi che sono in corso produrranno risultati positivi, questo consentirà di presentare una nuova domanda per l’approvazione all’Fda.

Sono in corso anche studi per la valutazione dell’efficacia nell’ epilessia infantile resistente al trattamento; i dati relativi a  questi studi di fase III sono previsti per la fine del 2015.
La GW Pharmaceuticals ha, inoltre, una profonda pipeline di ulteriori prodotti candidati cannabinoidi, che comprende composti in fase 1 e 2 in sviluppo clinico per il glioma, la colite ulcerosa, il diabete di tipo 2 e la schizofrenia.

In conclusione, il mix di delta-9-tetraidrocannabinolo e cannabidiolo non ha ottenuto risultati positivi nel primo trial di fase III in cui è stata valutata la sua efficacia nel trattare il dolore da cancro in soggetti con patologia oncologica avanzata. Nonostante questi risultati, ricercatori e azienda farmaceutica sono comunque ottimisti per i risultati attesi a fine 2015 degli ulteriori studi di fase III.

Emilia Vaccaro