Dolore da osteoartrosi e da lombalgia, a che punto sono gli studi sugli anti-NGF?

I nuovi studi sui farmaci anti-NGF sono promettenti e potrebbero portare al medico una nuova e tanto attesa arma contro il dolore nei pazienti con osteoartrosi e anche con lombalgia. Gli sviluppi sui trial condotti su questi farmaci sono stati riportati su un articolo apparso su Joint Bone Spine.

I nuovi studi sui farmaci anti-NGF sono promettenti e potrebbero portare al medico una nuova e tanto attesa arma contro il dolore nei pazienti con osteoartrosi e anche con lombalgia. Gli sviluppi sui trial condotti su questi farmaci sono stati riportati su un articolo apparso su Joint Bone Spine.

Le raccomandazioni nazionali e internazionali sulla gestione del dolore in caso di osteoartrosi sottolineano la necessità di combinare trattamenti farmacologici e non farmacologici. E’ infatti importante l’attività fisica, la perdita di peso e la psicoterapia mentre dal punto di vista farmacologico negli ultimi anni si è decisamente ridotto lo spettro dei farmaci disponibili.

Alcuni sono stati tolti dal mercato come il dextropropoxyfene–paracetamolo poiché collegati all’insorgenza di gravi effetti collaterali oppure altri hanno subito delle restrizioni molto severe come nel caso di alcuni farmaci anti-infiammatori non steroidei che possono incidere marcatamente a livello cardiaco.
Per altri, come farmaci slow acting sintomatici e l’acido ialuronico, le prescrizioni sono limitate dalla mancanza di rimborso.

Il paracetamolo è un farmaco usato in prima linea ma si sospetta possa essere collegato a rari, ma gravi, effetti avversi per cui il rapporto rischio/beneficio del paracetamolo come trattamento per l'osteoartrosi è ora considerato insoddisfacente, sfidando l'uso di questo farmaco come trattamento di prima linea.

E’ recente anche l’epidemia di oppioidi che ha causato numerosi morti negli Stati Uniti in pazienti a cui inizialmente venivano prescritti oppioidi, spesso per dolore da osteoartrosi, e che successivamente hanno sviluppato una dipendenza da questi farmaci.

Non sorprende quindi che la comunità medica stia dando molte speranze all'avvento di una nuova classe di analgesici che hanno come bersaglio il fattore di crescita neuronale (NGF).
Farmaci anti-NGF sono anticorpi monoclonali e quindi appartengono alla vasta famiglia di biologici che hanno costituito una svolta terapeutica in altre malattie articolari. La Food and Drug Administration negli Stati Uniti ha concesso lo stato di avanzamento rapido ai farmaci anti-NGF, compreso anticorpi anti-NGF e antagonisti sintetici del recettore NGF, nella speranza di porre fine all'epidemia di decessi correlati agli oppioidi.

NGF è un neuropeptide della famiglia delle neurotrofine il cui ruolo consiste principalmente nel regolare la crescita, il mantenimento, la proliferazione e la sopravvivenza di sottoinsiemi di neuroni.
NGF si lega ai recettori della chinasi-A (TrkA) correlati alla tropomiosina sulla superficie di neuroni sensoriali. Questa interazione amplifica il dolore, principalmente dolore nocicettivo, aumentando la produzione di diversi neuromediatori coinvolti nel dolore e la sensibilità del neurone . Tra i mediatori vi è sicuramente la sostanza P e il peptide regolato dal gene della calcitonina.

I primi studi sull'uomo su anticorpi anti-NGF sono stati condotti una decina di anni fa. Il tempo insolitamente lungo tra le prime sperimentazioni cliniche e l'inizio di studi pilota di fase III è attribuibile al verificarsi inaspettato di eventi avversi gravi durante il processo di sviluppo.

Nel 2010 è stata riportata, durante la terapia anti-NGF una rapida distruzione articolare, classificata in alcuni casi come osteonecrosi che di solito richiede la totale sostituzione dell'articolazione.
La FDA ha immediatamente sospeso tutti i trial in corso mentre gli esperti hanno analizzato le possibili cause di questo effetto negativo apparentemente paradossale.

Ad oggi, non è stata trovata alcuna spiegazione pienamente convincente. Le ipotesi includono l'artropatia neurogenica, un uso eccessivo delle articolazioni consentito dal sollievo dal dolore e anomalie nel metabolismo osseo subcondrale.
Tuttavia, la stragrande maggioranza dei casi di rapida distruzione articolare si è verificato in pazienti che stavano assumendo entrambe le terapie anti-NGF ad alte dosi e un FANS.

Questo fatto ha permesso di riprendere gli studi clinici grazie all'implementazione di piani di mitigazione. Nel 2012, tuttavia, uno studio pre-clinico ha suggerito possibili effetti avversi della terapia anti-NGF sul sistema nervoso simpatico che ha evidenziato la necessità di altri studi clinici.
I risultati di questi ultimi non hanno confermato il sospetto e gli studi clinici sono di nuovo ripresi.

Oggi ci sono due farmaci in valutazione in studi di Fase III, tanezumab e fasinumab.
Entrambi vengono somministrati per via sottocutanea in un dosaggio di 2,5 o 5 mg ogni 8 settimane per il tanezumab e 1 mg ogni 4 o 8 settimane per fasinumab.
L'obiettivo principale di questi vasti studi in corso di Fase III è la valutazione del profilo di sicurezza.

Più in particolare, le prove cercheranno di determinare se la strategia di riduzione del rischio consiste nell'utilizzare un dosaggio anti-NGF inferiore rispetto agli studi precedenti e verificare se la controindicata terapia concomitante con FANS è efficace nel garantire la sicurezza del trattamento.

Un altro evento negativo segnalato è la parestesia dell'arto superiore che si manifesta in circa il 10% dei pazienti e può assomigliare alla sindrome del tunnel carpale. Questo sintomo si risolve alla sospensione del trattamento.
Tuttavia saranno necessari, studi a lungo termine e studi post-marketing per determinare se l'evento di parestesia limita l'aderenza al trattamento, che avviene per iniezione sottocutanea ogni 8 settimane.

Infine, anche se non supportato dai dati ad oggi conosciuti, la preoccupazione è che i farmaci anti-NGF potrebbero mascherare il dolore che è un utile segnale di avvertimento, come il dolore in caso di sindromi delle arterie coronariche.

Quanto sono efficaci i farmaci anti-NGF?
Il primo studio di fase II, pubblicato nel 2010 nel New England Journal of Medicine, è stato condotto su pazienti con dolore refrattari agli analgesici e dovuto ad osteoartrosi dell'anca o del ginocchio.

I risultati hanno mostrato un grado decisamente maggiore di sollievo dal dolore rispetto alla massima efficacia degli analgesici standard e con dosaggi anti-NGF ben superiori a quelli attualmente raccomandatoi per mantenere un rapporto rischio / beneficio accettabile.

È interessante notare che una recente metanalisi di entrambi gli studi di Fase II e di Fase III ha un po’ attenuato l’ entusiasmo per quanto riguarda l'efficacia di farmaci anti-NGF.

I farmaci anti-NGF conservano il potenziale per altre malattie reumatiche?
Il meccanismo d'azione dei farmaci anti-NGF è sufficientemente ampio per sostenere l'utilità sul dolore in altre malattie.

I farmaci anti-NGF sono al momento gli unici analgesici che hanno mostrato efficacia clinicamente rilevante nella lombalgia non specifica. Il dosaggio necessario per ottenere sollievo dal dolore sarà superiore a quelli raccomandati per l'artrosi del ginocchio o dell'anca.

Alcuni studi in corso stanno valutando la tolleranza dei farmaci anti-NGF iniettati nella colonna vertebrale.

Problemi ancora esistenti
L’artrosi di ginocchio o dell’ anca sintomatici sono problemi diffusi e che necessitano di nuove soluzioni contro il dolore. I farmaci antiNGF comportano il rischio di eventi avversi potenzialmente gravi e il loro costo dovrebbe riflettere i notevoli investimenti in innovazione, ricerca e sviluppo necessari per realizzarli. Di conseguenza, è una priorità identificare i pazienti che potrebbero trarre il vantaggio maggiore.

Possibili sottopopolazioni di pazienti target
Tra queste le autori ne selezionano alcune come pazienti di età inferiore ai 50 anni nei quali l'obiettivo è di posticipare la chirurgia di sostituzione dell'articolazione; pazienti anziani che hanno controindicazioni o non vogliono un intervento di sostituzione dell'articolazione; e pazienti con fenotipi reattivi che possono essere identificati prima di iniziare il trattamento.

In conclusione, gli anti-NGF sono una nuova classe di analgesici progettati per alleviare il dolore cronico alle articolazioni e forse anche della regione lombare, che è attualmente tra le principali cause di disabilità in tutto il mondo. Tuttavia, valutando il rapporto rischio / beneficio questi farmaci rimangono impegnativi, poiché gli studi cardine a lungo termine non sono ancora stati completati. I risultati di queste prove sono indispensabili per valutare meglio l'efficacia e sicurezza dei farmaci anti-NGF nei dosaggi attuali, che sono inferiori di almeno il 50% rispetto a quelli utilizzati nei primi trial. Il mondo medico spera che le promesse non verranno deluse.

Berenbaum F Targeting nerve growth factor to relieve pain from osteoarthritis: What can we expect? Joint Bone Spine. 2019 Mar;86(2):127-128. doi: 10.1016/j.jbspin.2018.09.009. Epub 2018 Sep 26.


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