Il pamidronato somministrato con due infusioni endovenose da 90 mg diminuisce l’intensità del dolore per sei mesi in soggetti con lombalgia cronica. Questo interessante risultato è stato appena pubblicato sulla rivista Pain ed ha interessato il dipartimento di medicina del dolore e delle cure palliative del Beth Israel Medical Center ed il Mount Sinai Medical Center di New York in cui ha operato l’italiano Marco Pappagallo.

La lombalgia cronica è un disturbo diffuso e in aumento; considerando le stime di un sondaggio americano la disabilità conseguente a tale patologia è passata da un incidenza del 3,9% nel 1992 al 10,2% del 2006. Nonostante siano disponibili numerosi approcci verso tale disturbo, da cure farmacologiche a quelle interventistiche, la maggior parte dei pazienti lamenta continuo dolore e insoddisfazione delle terapie.

Il pamidronato, un aminobifosfonato, ha già dimostrato la sua efficacia clinica nel trattamento di numerosi disturbi dell’osso ma anche come analgesico in svariate condizioni dolorose. Il prof. Pappagallo, autore del lavoro, in un’intervista rilasciata a PharmaStar ci ha illustrato come si è arrivati a concepire questa ricerca.

Gli studi sul pamidronato, spiega il professore, sono infatti iniziati in prove cliniche che riguardavano il dolore in caso di metastasi ossee: “Il pamidronato, diminuendo i livelli di calcio, era importante nei casi di metastasi ossee in cui l’erosione dell’osso da parte del cancro produceva ipercalcemia. In più il cancro induceva gli osteoclasti, il pamidronato come tutti i bifosfonati agisce anche inibendo tali cellule.

Il trattamento di questi pazienti con infusioni di pamidronato ad alte dosi riduceva il dolore nel giro di pochi giorni; questo lasso di tempo breve dalla somministrazione al sollievo dal dolore non era facilmente spiegabile. Osservazioni su altre patologie quali malattie infiammatorie reumatologiche confermavano l’azione sul dolore del pamidronato per infusione.

Ci siamo quindi interrogati sulla possibilità che il pamidronato agisse come analgesico e/o antiinfiammatorio per il dolore osseo; a tal fine nel 2000 lo cominciammo ad usare su pazienti con dolore lombalgico ma che erano anche affetti da osteopenia o osteoporosi.

L’effetto analgesico osservato era dose-dipendente. E’ da notare che i bifosfonati  per via orale sono pochissimo assorbiti, meno dell’1% della dose somministrata. Per cui,  per valutare clinicamente l’effetto analgesico del pamidronato abbiamo sempre considerato la somministrazione endovenosa per infusione.

Il dolore scompariva ma diversi colleghi con cui dialogavamo, erano convinti  che il miglioramento del dolore fosse un effetto indiretto, dovuto al ridursi dell’osteoporosi. Nuovamente,  il lasso di tempo così breve non poteva spiegare il relativo effetto rapido del pamidronato come analgesico”. 

Nel 2003 gli stessi autori del presente lavoro pubblicarono la loro casistica evidenziando la relazione tra pamidronato in infusione mensile e sollievo dal dolore in 25 pazienti con dolore lombare intrattabile preludio allo studio oggetto del presente articolo.

“ Dopo le osservazioni pubblicate nel 2003 – riprende il prof. Pappagallo - abbiamo pensato ad intraprendere  uno studio controllato con criteri di esclusione ed inclusione molto rigidi eliminando per esempio pazienti con ernie discali, compressioni vertebrali ed altre patologie ed includendo solo pazienti con spondilosi lombare e degenerazione dei dischi vertebrali. Lo studio venne sponsorizzato dalla NIH con un fondo di circa 2 milioni di dollari. La FDA ci chiese di condurre un dose finding - escalation study per questioni di sicurezza del farmaco; per cui cominciammo da una sola dose di 30 mg per infusione fino ad arrivare poi alle due somministrazioni con 90 mg di pamidronato, e a quella dose totale di 180mg  si comincio’ a vederne l’efficacia.

E’ probabile che alcuni bifosfonati siano piu’ efficaci come  analgesici che altri. Il neridronato per esempio e’ stato recentemente trovato efficace per l’algodistrofia.  Comunque Il meccanismo d’azione che induce  l’analgesia e’ ancora tutto da scoprire. I BP per esempio si concentrano non solo in cellule come gli ostoclasti ma anche in cellule residenti nell ’osso come i macrofagi e le mast cells. I BP bloccherebbero il rilascio di sostanze algogene da queste cellule, e di conseguenza, seguendo questa ipotesi, ridurrebbero  il dolore. Un altro ipotetico  meccanismo e’ l’effetto barriera.

Specifici BP potrebbero formare una barriera fisico-chimica intorno alle piccole fibre nervose del dolore, radicate profondamente nell’osso, cosi’ da “proteggerle” da stimoli algogenici (come lo smalto fa sulla dentina nel dente)”.

In questo nuovo studio pilota randomizzato, in doppio cieco, il pamidronato è stato somministrato alle dosi di 30, 60, 90 e 180 mg in 11 soggetti per ogni dose (7 soggetti trattati col farmaco e 4 con placebo) attraverso infusione intravenosa in 4 ore. La dose di 180 mg è stata somministrata attraverso due infusioni ciascuna di 90 mg separate da un intervallo di 4 settimane. I partecipanti, di entrambi i sessi con età superiore ai 21 anni, mostravano forte dolore lombare in particolare assiale da almeno 3 mesi. I criteri di arruolamento sono stati molto rigidi come spiegato in precedenza.
I soggetti arruolati sono stati trattati inizialmente per un periodo basale di due settimane per stabilizzare il regime analgesico; in parallelo gli è stato chiesto di assumere un supplemento di calcio (600 mg) e vitamina D (400 IU) per ridurre il rischio di ipocalcemia da BP ed ottimizzare la salute dell’osso.

Durante tale periodo i soggetti sono stati sottoposti a visite mediche, ECG, test di laboratorio, radiografie lombosacrali, risonanza magnetica e DEXA. Sempre in tale periodo i pazienti hanno cominciato a scrivere un diario elettronico che è stato compilato giornalmente per tutta la durata dello studio per registrare: intensità del dolore, peggioramento del dolore, interferenza sul sonno, farmaci analgesici usati in contemporanea, supplementazione di calcio e vitamina D.

Finito il periodo basale, i pazienti sono stati sottoposti all’infusione di pamidronato alle varie dosi e monitorati nei segni vitali ed eventuali reazioni avverse nel sito di iniezione. Alla fine dell’infusione è stato prelevato un campione di sangue per analisi di vari parametri quali dosaggio del calcio, magnesio e fosforo e gli è stato prescritto del paracetamolo (650 mg) tre volte al giorno per tre giorni per ridurre l’incidenza dei sintomi simili all’influenza generati dall’infusione di aminobifosfonati. I soggetti sono poi ritornati in clinica dopo 2 e 4 settimane e poi mensilmente fino ai 6 mesi per valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco.

L’analisi di efficacia primaria dello studio comprendeva la valutazione della sicurezza e la diminuzione del dolore valutata attraverso le registrazioni fatte dai pazienti sui diari elettronici. Non sono stati registrati eventi avversi gravi ma in pochi casi sintomi simil-influenzali e mal di testa.

I risultati dello studio provano come la dose di 180 mg diminuisce in maniera significativa il dolore e tale effetto persiste nel tempo fino ai 6 mesi totali dello studio.
L’analisi di efficacia secondaria si riferiva alla percentuale di responder alla terapia (cioè i soggetti che mostravano il 30% di diminuzione del dolore rispetto al basale), al peggioramento del dolore e all’interferenza del dolore con le attività quotidiane. La percentuale di responder con pamidronato 180 mg aumentava passando dal 50% nelle 24 ore dopo la seconda infusione al 100% del secondo mese mantenendosi fino al sesto. Nel caso delle altre dosi la percentuale di responder non superava il 67%. Tutti i soggetti che avevano ricevuto la dose di 180 mg avevano almeno il 50% di sollievo dal dolore dopo 3 e 6 mesi dall’infusione, l’80% di questi riferiva il 100% di sollievo dal dolore a 6 mesi.

I pazienti trattati con 180 mg riferivano una minore interferenza con le attività quotidiane, statisticamente significativa. La dose cumulativa di pamidronato si è dimostrata efficace mentre la singola dose di 90 mg non ha avuto effetto. Dosi multiple in i.v., infatti, sono indicate nelle cure palliative per il trattamento del dolore legato alle metastasi ed in alcuni disturbi dell’osso.

L’efficacia e la durata della risposta è da riferire alle proprietà farmacologiche dei bifosfonati che possono persistere nell’osso per mesi soprattutto se somministrati in dosi separate. Tale tipo di somministrazione inoltre evita l’insorgenza di problemi di tossicità renale.

E’ da sottolineare, infine, che questo studio ha alcune limitazioni che ne impediscono la generalizzazione dei risultati ma che come ha sottolineato nell’intervista il Prof. Pappagallo hanno anche permesso di arrivare a questi risultati: i rigidi criteri di esclusione nel selezionare i partecipanti e la scarsa numerosità del campione.

Studi futuri serviranno per confermare questi risultati e per meglio valutare il rapporto rischio/beneficio prima di raccomandare il pamidronato nella terapia del dolore nella lombalgia cronica.
Pappagallo M, Breuer B, Lin HM, Moberly JB, Tai J, Noto C, Sanchez A, Manfredi PL. A pilot study of intravenous pamidronate for chronic low back pain. Pain 2014; 155: 108-117.

Emilia Vaccaro