Dolore

Dolore neuropatico, la modulazione selettiva dei recettori GABA potrebbe essere alla base del trattamento

Il dolore neuropatico Ŕ molto difficile da trattare. Recenti studi dell'UniversitÓ di Ginevra hanno mostrato un possibile nuovo approccio al trattamento di questo dolore andando a colpire sottotipi specifici di recettori GABA A. Gli autori hanno presentato alcuni dati durante il congresso SIMPAR 2017, altri dati sono stati pubblicati su Neuropharmacology lo scorso ottobre e nel prossimo futuro si attendono risultati dagli studi di fase 1 nell'uomo.

Il dolore neuropatico è molto difficile da trattare. Recenti studi dell’Università di Ginevra hanno mostrato un possibile nuovo approccio al trattamento di questo dolore andando a colpire sottotipi specifici di recettori GABA A. Gli autori hanno presentato alcuni dati durante il congresso SIMPAR 2017, altri dati sono stati pubblicati su Neuropharmacology lo scorso ottobre e nel prossimo futuro si attendono risultati dagli studi di fase 1 nell’uomo.

Il dolore neuropatico (NP) interessa circa il 7% della popolazione generale in Europa. Solo una minoranza dei pazienti con NP ha una risposta adeguata alla terapia farmacologica. Per tale motivo la gestione di questa tipologia di dolore rimane un problema medico irrisolto.

Recentemente ci sono stati degli sviluppi nelle conoscenze nel collegamento tra sottotipi di recettori GABA A (GABA A Rs) ed effetti clinici delle benzodiazepine (BDZ), inclusa l’analgesia, che hanno suggerito una nuova alternativa terapeutica.
I dati provenienti da topi geneticamente modificati suggeriscono che agonisti delle BDZ con migliorata selettività per i recettori GABAA sottotipo α2 sono potenzialmente utili per il trattamento del dolore neuropatico. I composti disponibili, sottotipo-selettivi, per i test preclinici nei roditori sostengono questo concetto, ma non sono stati approvati per l'uso umano. 

Recentemente un gruppo di ricercatori svizzeri ha proposto che l’N-desmetil clobazam (NDMC), il principale metabolita del clobazam, BDZ autorizzata (CBZ), potrebbe essere responsabile della maggior parte dell'anti-iperalgesia osservata nei topi dopo somministrazione di CBZ.

In particolare benzodiazepine selettive come l’N-desmetilclobazam (NDCM) potrebbe essere un’alternativa realistica e nuova al trattamento dell’NP.

Questa molecola è stata valutata su volontari sani in un RCT (studio randomizzato controllato) che ha valutato l’effetto anti-iperalgesico e sedativo delle BDZs in un modello di dolore con sensibilizzazione centrale, UVB-indotto.
Sono stati anche eseguiti test di elettrofisiologia cellulare ed esperimenti di comportamento su topi di laboratorio che hanno confrontato il diazepam (DZP) con clobazam (CBZ) al profilo di attività dell’NDCM.

Nei volontari sani, nel momento dell’effetto massimo, l’effetto anti-iperalgesico di clobazam e clonazepam è stato maggiore (rispetto al placebo) rispettivamente del 15.7% (95% Cl 0.8-30.5) e del 28.6% (95% Cl 4.5.-52.6), p
Nei recettori ricombinanti, NDMC aveva una migliore attività alfa2 rispetto all’alfa1 GABA A Rs rispetto a clobazam e diazepam.
A differenza di diazepam, NDMC non ha provocato sedazione o una lieve sedazione alle dosi anti-iperalgesiche nei topi wild type. 

Il profilo di attività in vitro alfa1/alfa2 dell’NDMC e l’esperienza clinica nel lungo periodo dal composto parent, clobazam, lo rende un candidato clinicamente molto valido per un successivo proof of concept nell’uomo.

L’Ospedale Universitario di Ginevra ha iniziato un programma di sviluppo farmaceutico dell’NDMC (studi di fase 1 che confrontano gli effetti analgesico e sedativo dell’NDCM 20 mg e 60 mg con clonazepam 1.5 mg in volontari sani e due studi singoli di fase 1 e studi di farmacocinetica con dosi ripetute).

Matthey Alain et al., GABA A subtypes-selective modulation: a novel mechanism-based approach to the treatment of neuropatic pain. 9^SIMPAR,-ISURA 29 marzo-1 aprile 2017