Dolore neuropatico, una review italiana spiega i farmaci da utilizzare

Antidepressivi, anticonvulsivanti, lidocaina, oppioidi sono tutti farmaci efficaci nel controllo del dolore neuropatico. Una revisione sistematica della letteratura pubblicata su Pain and Therapy ad opera di Diego Fornasari, professore associato di Farmacologia, Università degli Studi di Milano, spiega i meccanismi d'azione alla base dell'efficacia di questi farmaci e in alcuni casi dell'insorgenza degli effetti avversi che ne limitano l'uso.

Antidepressivi, anticonvulsivanti, lidocaina, oppioidi sono tutti farmaci efficaci nel controllo del dolore neuropatico. Una revisione sistematica della letteratura pubblicata su Pain and Therapy ad opera di Diego Fornasari, professore associato di Farmacologia, Università degli Studi di Milano, spiega i meccanismi d’azione alla base dell’efficacia di questi farmaci e in alcuni casi dell’insorgenza degli effetti avversi che ne limitano l’uso.

Il dolore neuropatico, comprende un’ampia gamma di condizioni eterogenee causate da lesioni o malattie del sistema somato-sensoriale, a livello periferico o centrale. E’ una forma di dolore spesso grave e difficile da gestire, e questo può portare a una condizione cronica che influenza negativamente il funzionamento e la qualità di vita complessiva dei pazienti.

La farmacoterapia del dolore neuropatico è impegnativa e per molti pazienti il trattamento non è efficace; perciò diventano essenziali le raccomandazioni basate sull'evidenza.
Attualmente, vi è un accordo generale su quali farmaci utilizzare in prima linea di terapia, ma il dibattito continua per quanto riguarda la seconda e la terza linea. Farmaci usati come prima linea per il dolore neuropatico includono antidepressivi (antidepressivi triciclici e inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina) e anticonvulsivanti che agiscono sui canali al calcio (pregabalin e gabapentin).

Farmaci di seconda e terza linea per il dolore neuropatico includono lidocaina topica e oppioidi.
Gli oppioidi, sebbene siano efficaci nel trattamento di tale dolore, non sono considerati tra i farmaci di prima scelta a causa di reazioni avverse al farmaco e, più recentemente, a causa di preoccupazioni in merito all’abuso e alla dipendenza.

Antidepressivi
Gli antidepressivi sono i farmaci più vecchi usati per il trattamento del dolore neuropatico. La loro azione in tal senso è stata evidenziata per la prima volta in pazienti che li assumevano per depressione ma in parallelo avevano anche dolore neuropatico che traeva giovamento dal trattamento.

Questi farmaci sono in grado di potenziare l'attività delle vie inibitorie discendenti che si estendono dal tronco cerebrale al corno dorsale del midollo spinale, principalmente inibendo la ricaptazione di serotonina e noradrenalina che le fibre discendenti rilasciano nelle sinapsi spinali tra i nocicettori (o neuroni di primo ordine) e i neuroni spinotalamici (o neuroni di secondo ordine). A questo livello, i neurotrasmettitori possono inibire la trasmissione sinaptica tra i neuroni di primo e secondo ordine direttamente, legandosi ai recettori di membrana espressi sulla superficie di questi neuroni, come nel caso della noradrenalina che lega i recettori alfa-2 adrenergici.

In alternativa, gli antidepressivi possono attivare interneuroni che a loro volta rilasciano sostanze inibitorie come gli oppioidi endogeni o l'acido gamma-aminobutirrico (GABA), come nel caso della serotonina nei suoi recettori metabotropici o noradrenalina nei recettori alfa-1 adrenergici. Recentemente, alcuni studi hanno evidenziato un possibile meccanismo periferico per l'azione degli antidepressivi.

Bohren e colleghi hanno esaminato l'effetto delle lesioni noradrenergiche a diversi livelli del sistema nervoso e hanno concluso che le proprietà analgesiche della nortriptilina a lungo termine si basano sul sistema noradrenergico periferico (per cui la fonte di noradrenalina sono le fibre simpatiche che spuntano nei gangli della radice dorsale che accompagnano la lesione nervosa).

Gli antidepressivi più efficaci per il dolore neuropatico sembrano essere i TCA, in particolare desipramina, amitriptilina e il suo metabolita, nortriptilina e imipramina. I TCA hanno come target più bersagli e hanno effetti pleiotropici. Questa mancanza di selettività contribuisce alla loro efficacia ma che è anche responsabile dei numerosi effetti collaterali.

In particolare, una delle maggiori preoccupazioni sono gli effetti anticolinergici a causa del rischio di cardiotossicità e di secchezza delle fauci, ipotensione ortostatica, stitichezza e ritenzione urinaria.

Per superare questi problemi, sono stati introdotti nel trattamento del dolore neuropatico gli SNRI selettivi (efficaci nella polineuropatia dolorosa, nevralgia post-erpetica, neuropatia diabetica dolorosa e lombalgia), in particolare la duloxetina ha mostrato un'efficacia costante nella neuropatia diabetica dolorosa e nella lombalgia. L’utilizzo della duloxetina è semplice, il dosaggio prevede 60 mg una o due volte al giorno e l'effetto avverso più comune è la nausea, gestibile diminuendo il dosaggio nella prima settimana.

Anticonvulsivanti
Il loro meccanismo d'azione include il legame alla subunità alfa-2 /delta-1 dei canali del calcio voltaggio-dipendenti in diverse aree del sistema nervoso centrale (SNC) e del midollo spinale in cui questi canali sono espressi, e questo è sufficiente per spiegare le loro proprietà farmacologiche analgesiche, ansiolitiche e anticonvulsive.

Il numero di canali del calcio voltaggio-dipendenti aumenta nelle condizioni di dolore neuropatico e può essere responsabile di una neurotrasmissione aberrante nel midollo spinale. Pertanto, è probabile che i gabapentinoidi, legandosi alla subunità alfa-2/delta-1, destabilizzino il complesso macromolecolare che mantiene il canale del calcio sulla superficie del terminale presinaptico, promuovendone l'interiorizzazione. I gabapentinoidi non hanno alcun effetto diretto sulle correnti, ma influenzano invece il numero di canali al calcio disponibili sulla membrana plasmatica.

Le strutture del tronco cerebrale, da cui provengono le fibre modulatorie discendenti, possono essere un obiettivo chiave dell'azione analgesica dei gabapentinoidi, poiché l'espressione di alfa-2/delta-1 è molto alta in queste aree.
Le attività antinocicettive di pregabalin e gabapentin sono anche associate ad attività discendenti noradrenergica e serotoninergica, attraverso le quali viene modulata la trasmissione del dolore nel midollo spinale. Questi due farmaci presentano però differenze farmacodinamiche e farmacocinetiche ,ad esempio il pregabalin è più affine alla subunità alpha-2/delta-1.

Entrambi i farmaci non subiscono il metabolismo da parte degli enzimi di fase I o di fase II e sono escreti non modificati dai reni. Ciò implica che i due farmaci non sono inclini alle interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco.

In generale, pregabalin e gabapentin sono ben tollerati. Gli effetti avversi più comunemente riportati per pregabalin sono vertigini, sonnolenza, secchezza delle fauci, edema e visione offuscata; per gabapentin, vertigini e sonnolenza si verificano in più del 20% dei pazienti. Per entrambi i farmaci, gli effetti avversi sono dose-dipendenti e reversibili.

Lidocaina
La lidocaina agisce bloccando i canali del sodio voltaggio-dipendenti che sono espressi sulle fibre nervose, responsabili della propagazione di potenziali d'azione che sono alterati in diverse forme di dolore neuropatico. Poiché la lidocaina topica non può penetrare a più di 8-10 mm, è quindi indicata in un dolore neuropatico ben localizzato.
La sua efficacia è stata documentata in diversi tipi di dolore neuropatico localizzato, tra cui nevralgia post-erpetica, neuropatia diabetica dolorosa, dolore post-chirurgico e post-traumatico correlato all'incisione cutanea. Gli effetti avversi più comuni della lidocaina sono lievi reazioni locali dovute alla sua applicazione topica. La mancanza di assorbimento sistemico e interazioni farmacologiche della lidocaina può essere particolarmente benefica nei pazienti più anziani.

Oppioidi
Gli oppiacei forti, come la morfina, l'ossicodone e l'idromorfone e gli oppioidi deboli, come il tramadolo, sono efficaci rispetto ad altri farmaci usati per il dolore neuropatico con un’efficacia paragonabile agli antidepressivi. Tuttavia, sono sempre stati considerati farmaci di seconda e terza linea, a causa di reazioni avverse al farmaco e preoccupazioni relative all’ abuso e alla dipendenza.

Tramadolo è un farmaco sintetico dotato anche di un meccanismo d’azione suppletivo legato alla serotonina. L’enantiomero destrogiro (+) si lega ai recettori oppioidi ed inibisce la ricaptazione cellulare della serotonina. L’enantiomero levogiro (-), invece, inibisce la ricaptazione della noradrenalina, influenzando il sistema adrenergico. Questi meccanismi complementari si traducono in un potenziamento degli effetti inibitori sulla trasmissione del dolore a livello del midollo spinale e incrementano l’effetto analgesico del tramadolo. Sono coinvolte, in particolare, le vie inibitorie discendenti che dal cervello si proiettano a livello del midollo spinale. L’attivazione di queste vie stimola l’attività degli interneuroni che inibiscono la trasmissione del dolore a livello spinale.

Tapentadolo rappresenta una nuova classe di analgesici oppioidi a doppia azione combinando un'attività agonistica meno potente verso i recettori mu-oppioidi con l’inibizione dell'assorbimento di noradrenalina e sfruttando la sinergia tra i due meccanismi.

L'innovativa farmacodinamica e un favorevole profilo farmacocinetico rendono il tapentadolo un analgesico oppioide unico ma gli studi a supporto sono scarsi.
L'effetto analgesico degli oppioidi è dovuto alla loro azione nel cervello, nel tronco cerebrale, nel midollo spinale e, in certe circostanze, sui terminali periferici dei neuroni afferenti primari. Tutti i peptidi oppioidi endogeni, inclusi beta-endorfina, encefaline e dinorfine, si legano a sette recettori ​​proteici G transmembrana: recettori mu, delta e kappa.

La stimolazione dei recettori mu-oppioidi nel midollo spinale è un meccanismo efficace di blocco della trasmissione sinaptica, che limita il numero di stimoli nocicettivi che raggiungono il talamo e la corteccia.

Per quanto concerne il problema “sviluppo della dipendenza”, come precisato nel lavoro, è probabile che le persone con precedenti esperienze di abuso di droghe o persone con malattie psichiatriche, come la depressione o la schizofrenia, siano maggiormente a rischio di sviluppare dipendenza dopo aver assunto oppioidi. In altri pazienti che assumono oppioidi per alleviare il dolore, il rischio è probabilmente molto vicino a quello nella popolazione generale. Tuttavia, nel lavoro Fornasari sottolinea che i medici dovrebbero utilizzare strumenti adeguati per identificare i pazienti a rischio prima di iniziare il trattamento con oppioidi ed avere una costante vigilanza sul comportamento associato all'assunzione di oppioidi con frequente rivalutazione dell'equilibrio tra rischi e benefici delle terapie oppioidi a lungo termine.

Altri farmaci
Per tale tipo di dolore ci sono altri farmaci usati oltre la terza linea di trattamento, la cui efficacia è stata provata in pochi studi RCT: antidepressivi specifici (ad esempio, bupropione), farmaci antiepilettici (carbamazepina, lamotrigina) e capsaicina topica a bassa concentrazione. In generale, questi farmaci dovrebbero essere riservati ai pazienti che non sono in grado di tollerare o che non rispondono ai farmaci di prima e seconda linea.

In conclusione, come sottolineato nel lavoro, per un approccio clinico efficace serve una chiara comprensione del meccanismo d’azione delle molecole attualmente disponibili in maniera da adattare terapie sia al dolore neuropatico specifico che ai bisogni del singolo paziente.

Fornasari D. et al., Pharmacotherapy for Neuropathic Pain: A Review. Pain Ther. 2017 Dec;6(Suppl 1):25-33. doi: 10.1007/s40122-017-0091-4. Epub 2017 Nov 24.

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