La terapia farmacologica dell’emicrania nei bambini e negli adolescenti resta un terreno di sfida importante per il clinico, in quanto le alte percentuali di riposta al placebo rappresentano un otacolo non da poco alla valutazione dell’l'efficacia, secondo quanto emerge in due nuovi studi appena pubblicati online su JAMA Pediatrics.

In una metanalisi di 21 studi di profilassi dell'emicrania, i bambini trattati con placebo hanno avuto un calo significativo del numero di attacchi al mese di mal di testa, scesi da 5,6 (IC al 95% 4,52-6,77) a 2,9 (IC al 95% 1,66-4,08; P = 0,03).

I farmaci risultati più efficaci del placebo in questa metanalisi sono stati topiramato, con una riduzione del numero di attacchi di mal di testa al mese pari a 0,71 (IC al 95% da -1,19 a -0,24) e trazodone, con una riduzione di 0,60 attacchi (IC al 95% da -1,09 a -0,11).
Nel secondo lavoro, anche questa una metanalisi, in sette studi randomizzati sull’uso triptani per la terapia dell'emicrania negli adolescenti si sono osservate percentuali di risposta al placebo dal 53 al 57,5%.

Tuttavia, in uno di questi trial, i bambini che hanno riferito un sollievo precoce dal dolore con il placebo sono stati esclusi dal resto dello studio e il tasso di risposta al placebo è diminuito del 6%, il che ha consentito il rilevamento di una riduzione statisticamente significativa del 30,6% (P = 0,03) del tasso di risposta a rizatriptan.

In un editoriale che accompagna i due studi, Marco A. Arruda, del Glia Institute di San Paolo, in Brasile, sostiene che la scarsità di evidenze a sostegno della farmacoterapia per la cura dell’emicrania in età pediatrica non deve scoraggiare i medici dal curare i bambini. "Quando non ci sono evidenze disponibili o quando le terapie di prima linea non hanno funzionato, bisogna scegliere un farmaco basandosi sulla plausibilità, sulla provata efficacia in studi eseguiti sugli adulti e sulla comprovata sicurezza del farmaco nei bambini" scrive l’editorialista.

Nella metanalisi sulla profilassi dell'emicrania, trazodone e topiramato si sono dimostrati più efficaci del placebo contro l'emicrania episodica, ma diversi altri agenti, tra cui clonidina, flunarizina, pizotifene e propranololo no.
Dieci degli studi inclusi nell’analisi erano controllati con un confronto attivo. In uno di essi, flunarizina si è dimostrata superiore a piracetam, ma non più efficace di aspirina, propranololo, diidroergotamina, mentre non si sono osservate differenze tra propranololo e valproato o diverse dosi di topiramato.

Gli studi analizzati, riferiscono gli autori della metanalisi (coordinati da Jeffrey L. Jackson, del Medical College of Wisconsin di Milwaukee) contenevano poche informazioni sulla sicurezza. Tuttavia, osservano,  i farmaci considerati sono ampiamente utilizzati per altre indicazioni e il loro profilo di sicurezza complessivo è ben noto ai clinici.
"Date le differenze insignificanti di efficacia tra i diversi agenti emerse negli studi di confronto, un approccio ottimale per la scelta di un regime di profilassi per l'emicrania sarebbe quello di prendere in considerazione le effettive necessità e preferenze del paziente, nonché le eventuali comorbilità e il profilo degli effetti avversi dei possibili farmaci" scrivono gli autori.

La seconda metanalisi, coordinata da William Rodriguez, della Food and Drug Administration (Fda) di Silver Spring, è stata fatta sugli studi sottoposti all’Fda per identificare le possibili cause di insuccesso degli studi sui triptani come trattamento dell’emicrania in età pediatrica. Fra i trial considerati, il primo a mostrare una qualche efficacia è stato fatto con almotriptan, nel 2008. In questo trial, i tassi di risposta negli adolescenti sono risultati del 71,8% e del 72,9% rispettivamente con 6,25 mg e 12,5 mg, mentre il tasso di risposta con il placebo è stato del 55,3%.

Due studi sul trattamento acuto hanno valutato rizatriptan. Il primo, condotto nel 1999, ha mostrato un tasso di efficacia non significativo del 32,2% (P = 0,47) e un tasso di risposta al placebo del 28,2%. Il secondo, tuttavia, condotto nel 2011, ha mostrato che l'esclusione dei responder al placebo ha contribuito a stabilire le evidenze di efficacia.

Secondo Jack Gladstein, del Children's Hospital a Baltimora, che dirige il centro cefalee pediatriche del suo ospedale, ma non è tra gli autori di nessuna delle due metanalisi, lo studio di Rodriguez e collaboratori ha suggerito un possibile modo per ridurre al minimo gli effetti del placebo.
Negli altri studi, i tassi di risposta ai farmaci variavano dal 52,8% al 63%, mentre quelli di risposta al placebo sono risultati compresi tra il 52% e il 57,5%.

Nel suo editoriale, Arruda si chiede provocatoriamente se è veramente importante che ciò che sembra essere una dimostrazione di efficacia sia principalmente una risposta al placebo. "Anche se il placebo è il nemico dei grossi studi clinici, è probabile che sia il migliore amico dei buoni medici " scrive il commentatore.

"Non sto sostenendo che i medici dovrebbero ignorare le prove di efficacia o non esigerle .... sto solo riconoscendo che, in molte circostanze che coinvolgono principalmente il trattamento preventivo dell'emicrania, i pediatri devono fare il miglior uso possibile delle poche evidenze disponibili" conclude Arruda.

Sun H, et al. Migraine therapeutics in adolescents: a systematic analysis and historic perspectives of triptan trials in adolescents. JAMA Pediatr 2013; doi: 10.1001/jamapediatrics.2013.872.
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El-Chammas K, et al Pharmacologic treatment of pediatric headaches: a meta-analysis. JAMA Pediatr 2013; doi: 10.1001/jamapediatrics.2013.508.
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