In uno studio di fase III pubblicato su RMD Open, fasinumab 1 mg ogni 4 settimane ha dimostrato un miglioramento superiore di dolore e funzione rispetto a placebo e naproxene in pazienti con artrosi del ginocchio o dell’anca difficile da trattare. Tuttavia, il beneficio clinico si accompagna a un aumento di altre problematiche, riaccendendo il dibattito sul profilo rischio-beneficio degli anti–nerve growth factor (anti-NGF).

Efficacia clinica: miglioramento significativo di dolore e funzione
L’artrosi (osteoartrosi, OA) del ginocchio e dell’anca rappresenta una delle principali cause di dolore cronico e disabilità negli adulti. Nei pazienti con dolore moderato-severo difficile da trattare, già in terapia regolare con FANS, con risposta inadeguata al paracetamolo e intolleranza o mancato accesso agli oppioidi, le opzioni terapeutiche sono limitate. In questo contesto si inserisce fasinumab valutato in uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco e multicentrico, condotto in Nord America, Europa, Russia e Sudafrica.

Fasinumab è un anticorpo monoclonale diretto contro il nerve growth factor (NGF), una proteina coinvolta nella trasmissione del dolore. È stato sviluppato per il trattamento del dolore da osteoartrosi del ginocchio e dell’anca, soprattutto nei pazienti con dolore moderato-severo non adeguatamente controllato da FANS o altre terapie. Gli studi clinici hanno mostrato un miglioramento significativo di dolore e funzione fisica. Tuttavia, il suo sviluppo clinico è stato limitato dall’aumentata incidenza di eventi articolari avversi, tra cui forme di artrosi rapidamente progressiva, come mostra anche questo studio.

I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere fasinumab per via sottocutanea (1 mg ogni 4 settimane [Q4W] oppure 1 mg ogni 8 settimane [Q8W], secondo protocollo emendato), placebo oppure naproxene 500 mg due volte al giorno, con paracetamolo consentito come terapia di salvataggio.
Gli endpoint coprimari erano la variazione dal basale alla settimana 16 dei punteggi di dolore e funzione fisica del WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) con fasinumab rispetto al placebo; tra gli endpoint secondari figuravano la valutazione globale del paziente e il punteggio numerico del dolore alla deambulazione (NRS).

Nel set di analisi completo (n=3022; età media 62,9 anni; 75,6% donne), il tasso di completamento a un anno è stato del 75,6%. Nella popolazione mFAS (n=1801), principale per l’analisi di efficacia del regime Q4W, il 70,6% ha completato l’anno di trattamento.
Alla settimana 16, fasinumab 1 mg Q4W ha mostrato miglioramenti significativamente superiori rispetto al placebo nei punteggi WOMAC dolore (differenza media LS -0,68; p=0,0002) e funzione fisica (differenza media LS -0,70; p<0,0001). Anche rispetto al naproxene, il regime Q4W ha evidenziato un vantaggio nominale (dolore: differenza LS -0,38; p=0,0026; funzione: differenza LS -0,43; p=0,0005).

Un miglioramento pari o superiore al 30% del punteggio WOMAC dolore è stato raggiunto dal 56,2% dei pazienti trattati con fasinumab 1 mg Q4W, rispetto al 43,9% con placebo (p=0,0018) e al 50,5% con naproxene (p nominale=0,0387). Vantaggi nominali sono stati osservati anche per soglie più elevate (≥50% e ≥70%). Il regime Q8W non ha mostrato un miglioramento significativo del dolore rispetto ai comparatori, ma ha evidenziato un miglioramento della funzione rispetto al placebo (differenza LS -0,38; p=0,0483).

Anche il dolore alla deambulazione (NRS) è migliorato con fasinumab 1 mg Q4W rispetto al placebo fino alla settimana 39 e rispetto al naproxene tra la settimana 6 e la 23. La valutazione globale del paziente è risultata migliore con Q4W sia rispetto al placebo (differenza LS -0,28; p=0,0001) sia rispetto al naproxene (differenza LS -0,14; p=0,0068).

Sicurezza: aumento delle artropatie e limiti allo sviluppo clinico
Nonostante l’efficacia clinica, il profilo di sicurezza solleva interrogativi rilevanti. L’incidenza complessiva di eventi avversi (AE) è risultata simile tra i gruppi (78,7%-83,2%), per lo più di grado lieve o moderato. Gli eventi avversi gravi si sono verificati nel 7,3%-12,0% dei partecipanti, con la percentuale più alta nel gruppo fasinumab 1 mg Q4W.

Il dato più critico riguarda le artropatie, significativamente più frequenti nei gruppi trattati con fasinumab (Q8W 7,2%; Q4W 9,7%) rispetto al placebo (1,1%) e al naproxene (2,6%). L’incidenza per 100 anni-paziente è stata 9,70 con fasinumab 1 mg Q4W contro 1,17 con placebo. La forma più comune è stata l’artrosi rapidamente progressiva di tipo 1, identificata mediante imaging routinario.

L’immunogenicità è risultata bassa. Tuttavia, tra i limiti dello studio figurano la dimensione relativamente contenuta di alcuni sottogruppi, un potenziale bias legato al rapporto tra trattamenti attivi e placebo e un elevato tasso di abbandono nel braccio placebo.
Gli autori concludono che, nonostante la chiara efficacia degli anti-NGF nell’artrosi, l’aumentata incidenza di eventi avversi articolari ha finora limitato lo sviluppo clinico di questa classe terapeutica.

In conclusione, fasinumab 1 mg ogni 4 settimane offre un beneficio significativo in termini di riduzione del dolore e miglioramento funzionale nei pazienti con artrosi del ginocchio o dell’anca difficile da trattare, superando placebo e naproxene nel breve termine. Tuttavia, l’aumento delle artropatie e delle sostituzioni articolari rappresenta un limite sostanziale al suo impiego clinico.

Il bilanciamento tra efficacia analgesica e rischio articolare rimane la questione centrale per gli anti-NGF. Sebbene questi farmaci dimostrino un potenziale terapeutico importante in una popolazione con poche alternative, il profilo di sicurezza continua a rappresentare un ostacolo decisivo per il loro pieno sviluppo e utilizzo nella pratica clinica.

Stephen J DiMartino et al., A phase III, randomised, double-blind, multi-dose, placebo- and naproxen-controlled study to evaluate the efficacy and safety of fasinumab in patients with pain due to osteoarthritis of the knee or hip. RMD Open. 2026 Jan 16;12(1):e006436.
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