Dolore

Fibromialgia, qual č il ruolo dei mitocondri? 

Sono ormai 10 anni che si ipotizza il ruolo dei mitocondri nella patogenesi della fibromialgia. Dal 2015 in poi sono stati pubblicati dati derivanti da studi su disfunzione mitocrondriale e infiammazione che potrebbero essere all'origine di questa malattia. Durante il recente congresso Controversies in Fibromyalgia č stato presentato un importante studio pilota che descrive nuovi cambiamenti morfologici nei mitocondri di pazienti con fibromialgia evidenziando che queste modifiche potrebbero essere utilizzate anche come marker di malattia.

Sono ormai 10 anni che si ipotizza il ruolo dei mitocondri nella patogenesi della fibromialgia. Dal 2015 in poi sono stati pubblicati dati derivanti da studi su disfunzione mitocrondriale e infiammazione che potrebbero essere all’origine di questa malattia. Durante il recente congresso Controversies in Fibromyalgia è stato presentato un importante studio pilota che descrive nuovi cambiamenti morfologici nei mitocondri di pazienti con fibromialgia evidenziando che queste modifiche potrebbero essere utilizzate anche come marker di malattia.

Il dolore cronico e l’affaticamento sono i sintomi caratteristici della sindrome fibromialgica, la cui patogenesi rimane non completamente compresa, ponendo una sfida alla diagnosi e al trattamento. I mitocondri sono la sede del metabolismo energetico cellulare ed è stato precedentemente proposto che il loro malfunzionamento contribuisca alla patogenesi della fibromialgia e dell’affaticamento cronico.

“Il problema della sindrome fibromialgica è che il quadro patogenetico e anche dei sintomi è molto eterogeneo. Uno degli aspetti che stiamo valutando da un punto di vista della ricerca è la definizione dei fattori patogenetici, ma ancora più importante per noi sarebbe l'identificazione di marcatori di malattia, di marcatori che ci consentano di identificare la malattia con un test di laboratorio, di imaging e soprattutto se questo marcatore possa in qualche modo correlare con l'entità dei sintomi. Per tale motivo si sta lavorando in molte direzioni, sia dal punto di vista psicologico già da molti anni ma anche sugli aspetti di carattere immunologico tipo la possibilità che ci siano anticorpi o citochine che possano correlare con l’andamento della malattia. Ultimamente si stanno sviluppando degli studi sull’attività dei mitocondri.

Il mitocondrio è un organello del nostro citoplasma responsabile soprattutto della sintesi delle molecole di tipo energetico, cioè, fa lavorare la cellula in un certo modo. Oggi abbiamo delle segnalazioni che dimostrano come la morfologia del mitocondrio nei soggetti con la fibromialgia può essere modificata. Si stanno valutando le creste dei mitocondri, cioè le flessioni della parete del mitocondrio che possono modificarsi e segnalare che il mitocondrio funziona meno bene, ma soprattutto si sta valutando l'aspetto funzionale, cioè, se la produzione di energia da parte dei mitocondri sia ben funzionante nel fibromialgico. Per cui ci sono una serie di lavori anche con la microscopia elettronica per valutare aspetto e funzione soprattutto in senso energetico. Alcuni dati interessanti ci hanno fatto vedere come probabilmente nel fibromialgico, o perlomeno in un sottogruppo di pazienti, il mitocondrio possa essere responsabile della sintomatologia.

È chiaro che siamo ancora agli inizi, siamo ancora in una fase di studio di questa problematica. Sicuramente sono dati sempre interessanti perché se riuscissimo ad esempio a identificare un marcatore di malattia anche precoce potremmo intervenire in uno stadio della malattia iniziale con più possibilità di trattare i pazienti utilizzando anche farmaci che rafforzano l'aspetto energetico del paziente perchè rafforzano l'azione dei mitocondri. Questo potrebbe contribuire, molto più di altri farmaci che usiamo adesso, a una prognosi migliore nei nostri pazienti” commenta il prof. Piercarlo Sarzi Puttini, presidente di Aisf-Odv e Ordinario di Reumatologia presso l'Università degli Studi di Milano.

Lo scopo del presente studio era di rilevare cambiamenti strutturali nei mitocondri delle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) di pazienti con fibromialgia, utilizzando la microscopia elettronica a trasmissione (TEM).
La TEM è una tecnica microscopica in cui un fascio di elettroni viene trasmesso attraverso un campione per formare un'immagine consentendo la visualizzazione di strutture a livello atomico o molecolare, offrendo una risoluzione molto più elevata rispetto alla microscopia ottica.

In pratica, viene emesso un fascio di elettroni ad alta energia che passa attraverso un campione ultrasottile; lenti elettromagnetiche focalizzano e amplificano il raggio.
L'interazione degli elettroni con il campione crea un'immagine che viene proiettata su un rilevatore o su una lastra fotografica.
Le immagini che ne derivano sono ad alta risoluzione, meno di 1 angstrom, consentendo la visualizzazione della struttura interna di cellule, virus e la disposizione degli atomi all'interno dei materiali.

I mitocondri sono organelli fondamentali all’interno della cellula, svolgono un ruolo cruciale nella produzione di energia cellulare e nel metabolismo.
Stress ossidativo, disfunzione mitocondriale e infiammazione si pensa siano implicati come possibili fattori che contribuiscono alla patogenesi della fibromialgia (FMS).
Ad esempio, l’elevato stress ossidativo, che danneggia i mitocondri, può avere un impatto sul dolore diffuso e sulla sensibilizzazione.
Studi recenti hanno dimostrato una diminuzione dei livelli di ATP e del coenzima Q10, insieme ad un aumento della produzione di ROS nelle cellule PBMC e nella pelle dei pazienti con fibromialgia, indicando un aumento dello stress ossidativo cellulare.

Utilizzando la microscopia elettronica, è stato possibile documentare la presenza di mitocondri contenenti autofagosomi e mitofagia nei PBMC.
L'analisi del tessuto muscolare nei pazienti con fibromialgia ha mostrato anche cambiamenti nella morfologia e nel numero dei mitocondri.
Sintomi associati alla FMS come affaticamento, intolleranza all'esercizio e mialgia sono comuni anche nelle malattie mitocondriali primarie, tipicamente derivanti da disfunzione mitocondriale dovuta a mutazioni del DNA nucleare o mitocondriale. Per tale motivo in questo studio per rilevare alterazioni strutturali mitocondriali nella FMS, gli autori hanno analizzato le PBMC di 7 pazienti con fibromialgia e 7 controlli sani utilizzando la microscopia elettronica a trasmissione.

I pazienti sono stati reclutati da una clinica specializzata in fibromialgia. Dopo il prelievo di campioni di sangue è stata utilizzata la TEM per la valutazione della morfologia cellulare e mitocondriale, come precedentemente descritto. L'analisi TEM ha mostrato diversi modelli mitocondriali distinti, inclusa la perdita totale della cresta normale nei pazienti con fibromialgia.
Il numero di mitocondri con morfologia della cresta intatta è risultato ridotto e la percentuale di mitocondri completamente privi di cresta è risultata significativamente aumentata.
La perdita della cresta è stata associata all'accumulo di "particelle nere", che possono rappresentare l'aggregazione ribosomiale come reazione allo stress cellulare.

Gli autori evidenziano che i cambiamenti nella morfologia mitocondriale possono rappresentare uno stato adattivo ipometabolico “simile all’ibernazione” in reazione allo stress.
Tali cambiamenti nella morfologia mitocondriale suggeriscono una disfunzione mitocondriale, con conseguente respirazione inefficiente e generazione di specie reattive dell’ossigeno, che possono svolgere un ruolo nella patogenesi della fibromialgia e dell’affaticamento cronico.
L'area totale dei mitocondri con cresta completa o parziale era ridotta nelle cellule dei pazienti FMS. Vi erano però anche mitocondri che mostravano una perdita totale di creste.
Gli autori sottolineano che una ridotta funzionalità mitocondriale può implicare una ridotta capacità di gestire condizioni di stress e bilanciare l’energia cellulare e le richieste metaboliche.

“Nonostante la piccola dimensione del campione, siamo stati in grado di dimostrare correlazioni significative tra l’aspetto della cresta mitocondriale e la misura clinica cardinale – indice del dolore diffuso (WPI), che rappresenta l’elemento chiave della sindrome fibromialgica – dolore diffuso.
La disfunzione mitocondriale può portare ad un aumento della generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), innescando risposte infiammatorie attraverso l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 e rilasciando mediatori citotossici come il citocromo c e mtDAMPs-mtDNA” dichiarano gli autori.

La disfunzione mitocondriale, abbinata alla ridotta produzione di ATP, può costringere le cellule ad adattarsi ed entrare in una “dormienza metabolica”.
Questo stato di ipometabolismo è caratterizzato da una sottoregolazione dei processi di traduzione e di aggregazione ribosomiale.
La perdita della cresta potrebbe non solo derivare da una disfunzione mitocondriale ma potrebbe anche essere una parte del processo di "ibernazione", simile all'aggregazione ribosomiale.

In conclusione, in questo studio pilota vengono descritti nuovi cambiamenti morfologici nei mitocondri dei pazienti con fibromialgia, utilizzando la microscopia elettronica, inclusa la sorprendente perdita della normale cresta. Gli autori precisano che, anche se non possono determinare se questi cambiamenti siano primari o secondari, essi indicano la possibilità che il malfunzionamento mitocondriale svolge un ruolo patogenetico nella fibromialgia e nell’affaticamento cronico. Inoltre, i cambiamenti morfologici mitocondriali possono rivelarsi utili come biomarker nella fibromialgia Sono necessarie ulteriori ricerche sul ruolo dei mitocondri in questo spettro di malattie

Linoy Israel et al., Mitochondrial Structural Alterations in Fibromyalgia​ - A pilot electron Microscopy Study. Controversies in Fibromyalgia, Brussels 2024