Dolore

Fibromialgia, quanto sono efficaci gli inibitori del reuptake della serotonina e noradrenalina?

Duloxetina e milnacipran, due farmaci inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina, non hanno fornito alcun beneficio clinicamente rilevante rispetto al placebo nella riduzione del dolore, nel miglioramento del sonno e della qualitą della vita mentre l'impressione riportata dal paziente globale e riferita al dolore risulta migliorata. E' quanto evidenziato da una revisione sistematica della letteratura e meta-analisi pubblicata sul database Cochrane.

Duloxetina e milnacipran, due farmaci inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina, non hanno fornito alcun beneficio clinicamente rilevante rispetto al placebo nella riduzione del dolore, nel miglioramento del sonno e della qualità della vita mentre l’impressione riportata dal paziente globale e riferita al dolore risulta migliorata. E’ quanto evidenziato da una revisione sistematica della letteratura e meta-analisi pubblicata sul database Cochrane.

La fibromialgia è una condizione cronica clinicamente definita di eziologia sconosciuta caratterizzata da dolore cronico diffuso che spesso coesiste con disturbi del sonno, disfunzione cognitiva e affaticamento.

Le persone con fibromialgia spesso riportano alti livelli di disabilità e scarsa qualità della vita.
La terapia farmacologica con gli inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), si concentra sulla riduzione dei sintomi chiave e sul miglioramento della qualità della vita.

Questa revisione della letteratura aggiorna ed estende la versione 2013.
L’obiettivo è quello di valutare l'efficacia, la tollerabilità e la sicurezza degli inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) rispetto al placebo o ad altri farmaci attivi nel trattamento della fibromialgia negli adulti.

A tal fine sono stati estratti dati da articoli pubblicati su CENTRAL, MEDLINE, Embase, il National Institutes of Health degli Stati Uniti e la World Registry Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform e anche dati da trials in corso.
Sono stati selezionati studi randomizzati e controllati su qualsiasi formulazione di SNRIs rispetto al placebo o qualsiasi altro trattamento attivo sulla fibromialgia negli adulti.

Tre autori hanno estratto in modo indipendente i dati esaminando la qualità dello studio.
Per la valutazione dell’efficacia, è stato calcolato il numero necessario per trattare ed avere un risultato positivo aggiuntivo (NNTB) per alleviare il dolore almeno del 50% o almeno il 30%. All’interno della valutazione dell’efficacia sono stati considerati anche l'impressione globale del paziente riguardo al miglioramento, i tassi di abbandono dovuti alla mancanza di efficacia e differenze medie standardizzate (SMD) per affaticamento, disturbi del sonno, qualità della vita correlata alla salute, intensità del dolore medio, depressione, ansia, disabilità, funzione sessuale, disturbi cognitivi e tenerezza.

Per la valutazione della tollerabilità è stato calcolato il numero necessario per trattare per avere un esito dannoso aggiuntivo (NNTH) a causa di eventi avversi e per nausea, insonnia e sonnolenza come eventi avversi specifici.
E’ stato anche calcolato l’NNTH per eventi avversi gravi. La meta-analisi è stata eseguita usando un modello a effetti casuali e le prove sono state valutate utilizzando la scala GRADE.

Sono stati considerati otto nuovi studi per un totale di 1979 partecipanti che aggiungendosi a quelli già considerati fa un totale di 18 studi inclusi con 7903 partecipanti.
Sette studi hanno valutato duloxetina e nove studi il milnacipran rispetto al placebo. Uno studio ha confrontato desvenlafaxina con placebo e pregabalin. Uno studio ha confrontato duloxetina con L-carnitina.

La maggior parte degli studi erano poco chiari o ad alto rischio di bias in 3-5 domini. La qualità dell'evidenza di tutti i confronti tra desvenlafaxina, duloxetina e milnacipran rispetto al placebo negli studi con un disegno parallelo era bassa a causa di preoccupazioni sulla polarizzazione della pubblicazione e sull'indipendenza, e molto basso per eventi avversi gravi a causa di preoccupazioni in merito a errori di pubblicazione e imprecisione.

La qualità dell'evidenza di tutti i confronti di duloxetina e desvenlafaxina con altri farmaci attivi era molto bassa a causa di preoccupazioni relative a bias di pubblicazione e imprecisione.
Duloxetina e milnacipran non hanno mostrato alcun beneficio clinicamente rilevante rispetto al placebo per alleviare il dolore di almeno il 50%: 1274 di 4104 (31%) pazienti trattati con duloxetina e milnacipran hanno riportato una riduzione del dolore del 50% o superiore rispetto a 591 su 2814 (21%) dei partecipanti al gruppo placebo (differenza di rischio (RD) 0,09, intervallo di confidenza al 95% (CI) 0,07 a 0,11; NNTB 11 , IC 95% da 9 a 14).

Duloxetina e milnacipran hanno avuto un beneficio clinicamente rilevante rispetto al placebo nell'impressione globale del paziente (essere migliorato o molto migliorato: 888 su 1710 (52%) su duloxetina e milnacipran (RD 0,19, IC 95% da 0,12 a 0,26; NNTB 5, IC 95% Da 4 a 8), che risulta essere molto migliorato rispetto a 354 su 1208 (29%) dei partecipanti al gruppo placebo.

Duloxetina e milnacipran hanno prodotto un beneficio clinicamente rilevante rispetto al placebo per il sollievo dal dolore del 30% o più. RD era 0,10; IC 95% da 0,08 a 0,12; NNTB 10, IC 95% da 8 a 12. Duloxetina e milnacipran non hanno mostrato alcun beneficio clinicamente rilevante per la fatica (SMD -0,13, IC 95% da -0,18 a -0,08, NNTB 18, IC 95% da 12 a 29), rispetto al placebo. Non ci sono state differenze tra duloxetina o milnacipran e placebo nel ridurre i problemi legati al sonno (SMD -0,07, IC 95% -0,15-0,01).

Duloxetina e milnacipran non hanno mostrato alcun beneficio clinicamente rilevante rispetto al placebo nel migliorare la qualità della vita correlata alla salute (SMD -0,20, IC 95% -0,25 -0,15, NNTB 11, IC 95% 8-14).
794 di 4166 ( 19%) partecipanti in trattamento con SNRIs hanno abbandonato a causa di eventi avversi rispetto a 292 di 2863 (10%) dei partecipanti sul placebo (RD 0,07, IC 95% 0,04-0,10; NNTH 14, IC 95% 10-25). Non ci sono state differenze negli eventi avversi gravi tra duloxetina, milnacipran o desvenlafaxina e placebo (RD -0,00, IC 95% da -0,01 a 0,00).

Non c'è stata differenza tra desvenlafaxina e placebo in efficacia, tollerabilità e sicurezza in un piccolo studio. Non c'era alcuna differenza tra duloxetina e desvenlafaxina in efficacia, tollerabilità e sicurezza in due studi con comparatori attivi (L-carnitina, pregabalin).

In conclusione, questo aggiornamento non ha modificato i principali risultati della revisione precedente. Sulla base di evidenze di qualità da bassa a molto bassa, gli SNRI duloxetina e milnacipran non hanno fornito alcun beneficio clinicamente rilevante rispetto al placebo nella frequenza di riduzione del dolore del 50% o superiore, mentre l'impressione globale del paziente è risultata migliorata o molto migliorata e nella frequenza di sollievo dal dolore del 30% o maggiore presentava un beneficio clinicamente rilevante.

Gli SNRI duloxetina e milnacipran non hanno fornito alcun beneficio clinicamente rilevante rispetto al placebo nel migliorare la qualità della vita correlata alla salute e nel ridurre l'affaticamento. Duloxetina e milnacipran non differivano significativamente dal placebo nel ridurre i problemi di sonno. I tassi di abbandono a causa di eventi avversi erano più elevati per duloxetina e milnacipran rispetto al placebo. In media, i potenziali benefici di duloxetina e milnacipran nella fibromialgia sono stati superati dai loro potenziali danni. Tuttavia, una minoranza di persone con fibromialgia potrebbe sperimentare un sostanziale sollievo dai sintomi senza eventi avversi clinicamente rilevanti con duloxetina o milnacipran. Non sono stati trovati studi controllati verso placebo con altri SNRI rispetto a desvenlafaxina, duloxetina e milnacipran.

Welsch P. et al., Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs) for fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Feb 28;2:CD010292. doi: 10.1002/14651858.CD010292.pub2.

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