Ibuprofene e sterilità maschile, esiste un collegamento? La parola all'esperto, il prof. Diego Fornasari

L'allarme è stato lanciato qualche giorno fa e ha fatto il giro del globo in pochissimo tempo. Parliamo dei risultati di un lavoro pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) da un gruppo francese dell'Inserm in cui i ricercatori sottolineano che il trattamento prolungato (6 settimane) con l'antinfiammatorio non steroideo, ibuprofene, al dosaggio di 1200 mg potrebbe mettere a rischio la fertilità maschile. Vista l'importanza e l'eco dei risultati ne abbiamo parlato con un farmacologo italiano, Diego Fornasari, professore associato di Farmacologia, Università degli Studi di Milano.

L’allarme è stato lanciato qualche giorno fa e ha fatto il giro del globo in pochissimo tempo. Parliamo dei risultati di un lavoro pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) da un gruppo francese dell’Inserm in cui i ricercatori sottolineano che il trattamento prolungato (6 settimane) con l’antinfiammatorio non steroideo, ibuprofene, al dosaggio di 1200 mg potrebbe mettere a rischio la fertilità maschile.

Vista l’importanza e l’eco dei risultati ne abbiamo parlato con un farmacologo italiano, Diego Fornasari, professore associato di Farmacologia, Università degli Studi di Milano, uno dei massimi esperti italiani nella terapia del dolore.
Olthe oltre a tranquillizzarci smentendo il collegamento di tale uso con la sterilità, considerando i risultati riportati e come sono stati svolti gli studi, Fornasari ha sottolineato come sia comunque doveroso approfondire le ricerche su questo argomento ampliando la questione all’intera classe dei FANS.

Professor Fornasari i dosaggi usati nello studio francese sono accettabili?
Le agenzie europea e americana per l’uso dei farmaci, EMA e FDA, ritengono che il dosaggio di ibuprofene a 1200 mg al giorno sia collegato a un basso rischio cardiovascolare (CV), per cui tale dosaggio è frequentemente utilizzato.. Tuttavia questi dosaggi sono prescritti da un medico per il trattamento di specifiche problematiche e non assunte dal paziente come automedicazione.

Nello studio in questione oltre al dosaggio elevato, il farmaco è stato assunto anche per un tempo prolungato, cioè fino a 6 settimane.

Secondo i ricercatori assumendo 1200 mg di ibuprofene per 6 settimane (ma gli effetti si vedono già dopo 2 settimane) si andrebbe ad influenzare la gonade maschile determinando una condizione di ipogonadismo primario compensato, dimostrato da uno studio clinico, uno ex vivo e uno in vitro.

Cos’è l’ipogonadismo compensato?
E’ una condizione in cui a fronte di una normale produzione di testosterone da parte del testicolo, si assiste ad un’aumentata produzione di ormone luteinizzante (LH) ; il testosterone è normalmente prodotto, prevalentemente, dalle cellule Leydig situate nei testicoli sotto influenza dell’LH , che è prodotto dall’adenoipofisi. Nei soggetti con ipogonadismo compensato vi sarebbe un’iniziale riduzione della produzione di testosterone che causerebbe una aumentata produzione di LH, che a sua volta compenserebbe, normalizzando la produzione di testosterone; sono soggetti asintomatici perché hanno testosterone normale.

In quali soggetti è stato riscontrato l’ipogonadismo compensato?
È una condizione studiata e vista nell’anziano, più frequentemente oltre i 70 anni, che potrebbe evolvere verso un ipogonadismo primario. Uno studio pubblicato lo scorso mese su Clinical Endocrinology dall’ EMAS (European Male Ageing Study) ha preso in considerazione una popolazione maschile di età compresa tra i 40 e i 79 anni, che avesse o meno le diverse forme di ipogonadismo (primario, secondario, compensato) evidenziando la presenza di ipogonadismo compensato (compensato in circa il 5% della popolazione esaminata e di natura reversibile nel 27% dei casi. In tali soggetti vi era dunque una fase con aumentata produzione di LH che però poi però ritornava alla normalità. Essendo il testosterone normale, questi soggetti erano asintomatici.

L’ipogonadismo compensato è dunque una condizione che potrebbe durare per anni senza essere accompagnata da nessuna sintomatologia per poi tornare alla normalità.

In un lavoro del 2014, pubblicato su The Journal of Sexual Medicine, un gruppo fiorentino ha evidenziato che questa condizione non è un quadro clinico ma forse è un quadro pre-clinico per cui è stata meglio definita come “una normale risposta dell’asse a condizioni patologiche che si possono instaurare”.

Nel lavoro pubblicato su PNAS gli autori hanno parlato di problemi di sterilità; la relazione che c’è tra ipogonadismo compensato e sterilità è stata studiata da un gruppo di esperti del San Raffaele di Milano, pubblicato alla fine del 2017 su Andrology che hanno fatto un ragionamento diverso.

Hanno considerato maschi non fertili e hanno valutato che tipo di problemi potessero avere alla gonade; hanno dimostrato che nell’80% dei casi l’infertilità maschile non dipende da ipogonadismo mentre nel 20 % dei casi il testicolo è implicato con queste percentuali: 15% ipogonadismo secondario (per esempio associato all’obesità) 2% ipogonadismo primario e solo nel3% dei casi associato ad un ipogonadismo compensato. Quindi, il ruolo dell’ipogonadismo compensato nell’infertilità maschile è marginale ed è evidente che qualsiasi causa di ipogonadismo compensato, inclusa l’assunzione di ibuprofene, non possa essere invocata per spiegare il numero crescente di casi di infertilità maschile.

D’altro canto, lo stesso studio di PNAS, nella parte ex vivo non ha evidenziato alcuna modificazione della spermatogenesi anche se gli autori giustificano questo mancato risultato con un tempo ridotto del test (48 ore).

Quali sono le carenze che evidenzia in questo studio?
Lo studio è di dimensioni ridotte, 30volontari sani, e aveva l’obiettivo di indagare gli effetti sulla gonade dell’ibuprofene con l’idea di correlarli con la sterilità maschile. Tuttavia, non si sono valutati parametri quali il numero e la motilità degli spermatozoi che sono più direttamente correlati all’infertilità.

Sicuramente il tempo di trattamento è eccessivo (6 settimane) perché non è realistico che un soggetto assuma il farmaco per un periodo continuativo così prolungato, soprattutto in automedicazione e a quel dosaggio. Infine non si è valutata la reversibilità o meno dell’ipogonadismo compensato indotto dal farmaco, un dato che avrebbe cambiato la prospettiva dello studio.

Anche la parte di studio in ex vivo presenta qualche criticità in quanto i testicoli utilizzati provenivano da soggetti con età superiore ai 50 anni affetti da tumore alla prostata, quindi in uno stato funzionale probabilmente diverso da quello di gonadi di soggetti sani tra i 18 e i 35 anni, come quelle esplorate nello studio clinico

In più, lo studio in vitro su linee cellulari per studiare gli effetti molecolari dell’ibuprofene non è stato condotto sulle cellule di Leydig ma cellule della corteccia surrenalica.

L’idea degli Autori è che l’ibuprofene interferisca con la steroidogenesi a livello delle cellule di Leydig e in tal modo produca una iniziale riduzione di testosterone poi compensata dall’ aumentata produzione di LH. Quest’ultimo ripristinerebbe il normale livello di testosterone. Questo sarebbe alla base dell’ipogonadismo compensato, che come abbiamo visto è un ‘entità pre-clinica ancora poco definita, scarsamente correlata all’infertilità e che non prevede alcun intervento terapeutico

Se tale effetto venisse confermato è da riferire solo all’ibuprofene?
Tutti questi effetti documentati nello studio di PNAS passerebbero attraverso l’inibizione della COX 1 e della COX2. L’ibuprofene è il FANS con più bassa potenza di inibizione di questi due enzimi, quindi, se l’effetto venisse confermato, il farmaco in questione sarebbe tra tutti i FANS quello che determinerebbe un ipogonadismo compensato più lieve rispetto agli altri e si dovrebbe parlare di effetto di classe.

In seguito a quanto detto quali sono le sue conclusioni?
Credo che ci possano essere degli effetti dell’ibuprofene a livello della steroidogenesi gonadica ma probabilmente questa forma di ipogonadismo compensato reverte alla sospensione del trattamento, aspetto che va comunque studiato, e non è collegato alla sterilità. E’ un effetto avverso, apparentemente non particolarmente pericoloso, che dubito si verifichi sia nell’uso in automedicazione che dietro prescrizione, considerando che oggi il Medico è molto attento a somministrare i FANS per tempi limitati al dosaggio più basso possibile.

Tuttavia, trattandosi di un farmaco molto diffuso, questi studi vanno comunque approfonditi , possibilmente sotto il controllo delle Autorità Regolatorie nazionali e internazionali.

A mio modo di vedere, i risultati dello studio pubblicato su PNAS non sono tali da indurre a modificare l’uso di questo preziosissimo farmaco che invece bisogna continuare ad utilizzare seguendo le normali raccomandazioni valide per tutti i FANS, incluse quelle della nota 66.