Inversione del blocco neuromuscolare, sugammadex superiore alla neostigmina per efficacia e sicurezza

Sugammadex è più veloce nell'invertire il blocco neuromuscolare moderato e profondo rispetto alla neostigmina e con un profilo di sicurezza migliore nei soggetti sottoposti a interventi chirurgici. E' quanto evidenziato da una revisione sistematica della letteratura pubblicata sul database Cochrane.

Sugammadex è più veloce nell’invertire il blocco neuromuscolare moderato e profondo rispetto alla neostigmina e con un profilo di sicurezza migliore nei soggetti sottoposti a interventi chirurgici. E’ quanto evidenziato da una revisione sistematica della letteratura pubblicata sul database Cochrane.

 Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi, come la neostigmina, sono stati tradizionalmente usati per invertire l’effetto di agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti. Tuttavia, questi farmaci hanno limitazioni significative, come i meccanismi indiretti di inversione, l'efficacia limitata e imprevedibile e le risposte indesiderate.

Sugammadex, antagonista dei miorilassanti aminosteroidei, è stato introdotto per l'inversione del blocco neuromuscolare non depolarizzante (NMB) indotto dal rocuronio (o vecuronio). In pratica questa farmaco cattura le molecole di curaro e le conduce all’eliminazione.
I suoi potenziali benefici clinici includono un’ inversione veloce e prevedibile di qualsiasi grado di blocco, maggiore sicurezza dei pazienti, riduzione dell'incidenza del blocco residuo sul recupero e utilizzo più efficiente delle risorse sanitarie.

La sua efficacia è stata stabilita in diversi studi clinici, ma restano delle incertezze sulla sicurezza, in particolare se il suo utilizzo è più sicuro rispetto alla neostigmina tradizionalmente utilizzata per invertire l’NMB.

Un’altra recente revisione, di un gruppo di ricercatori italiani, dell’Università di Padova, aveva evidenziato la superiorità del sugammadex sulla neostigmina per rapidità e sicurezza. A conferma arriva questa ulteriore metanalisi danese.
L'obiettivo principale di questa revisione è stato quello di confrontare l'efficacia e la sicurezza di sugammadex rispetto alla neostigmina nell’inversione del blocco neuromuscolare causato da agenti neuromuscolari non depolarizzanti in soggetti adulti.

A tal fine gli autori hanno effettuato una revisione della letteratura considerando le banche dati Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRALE); MEDLINE (WebSPIRS Ovid SP), Embase (WebSPIRS Ovid SP) e i registri degli studi clinici.

Nell’analisi sono stati inclusi trial randomizzati controllati (RCT), includendo soggetti adulti che dovevano ricevere agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti per un intervento chirurgico elettivo o in caso di chirurgia giornaliera. Sono state incluse tutte le prove che confrontavano sugammadex rispetto alla neostigmina con inclusi tempi di recupero o eventi avversi.
Sono stati inclusi 41 studi (4206 partecipanti), di cui 38 nuovi. Dodici studi hanno permesso la meta-analisi dei risultati primari (n=949), 28 sperimentazioni erano idonee alla meta-analisi dei risultati secondari (n=2298) e 10 studi (n=1647) non erano indicati per alcuna metanalisi.

La presenza e la profondità del blocco neuromuscolare possono essere misurate mediante la registrazione dei potenziali evocati. Il metodo più utilizzato è l’acceleromiografia effettuata con tecnica del Train-Of Four ratio (TOF),che consiste nella stimolazione elettrica di un nervo motorio tramite somministrazione di 4 stimoli sopramassimali, uno ogni 0,5 secondi. In condizioni normali le 4 contrazioni evocate sono di intensità uguale, mentre in presenza di un blocco non depolarizzante si produce una riduzione sequenziale della loro ampiezza. Il TOF ratio è il rapporto tra la 4° (T4) e la 1° contrazione (T1).

Quando il recupero spontaneo giunge sino alla ricomparsa del T2 nel punteggio TOF il blocco neuromuscolare si definisce moderato. Il blocco è da considerarsi risolto quando il TOF ratio risulta maggiore di 0,9, anche se non sempre l’antagonismo dello stesso predice con certezza il recupero della funzionalità respiratoria. Quando il blocco neuromuscolare è profondo, non è possibile ricorrere al TOF come metodo di monitoraggio: si può invece utilizzare il Post Tetanic Count (PTC), che consiste nella somministrazione di una stimolazione tetanica a 50 Hz per 5 secondi, in modo che l’acetilcolina presinaptica venga mobilizzata e la successiva stimolazione a 1 Hz possa generare una contrazione superando le alte concentrazioni dell’NMBA. Il numero di contrazioni generate è inversamente proporzionale alla profondità del blocco neuromuscolare. Quando (in assenza di risposta alla stimolazione TOF) il recupero ha raggiunto almeno un valore di 1/2 PTC il blocco neuromuscolare viene definito profondo.

I risultati primari (TOF> 0,9) sono stati presentati come differenze medie (MDs) con intervalli di confidenza del 95% (CI); per i risultati secondari (rischio di eventi avversi e rischio di eventi avversi gravi), sono stati calcolati i rapporti di rischio (RR) con i CI.
E’ stato effettuato un confronto tra sugammadex e neostigmina per l'inversione del blocco neuromuscolare moderato (NMB) indotto da rocuronio.

L’analisi dei dati ha mostrato che sugammadex 2 mg/kg era 10,22 minuti (6,6 volte) più veloce rispetto alla neostigmina 0,05 mg/kg (1,96 vs 12,87 minuti) nell’inversione dell’ NMB a TOFR> 0,9 (MD 10,22 minuti, 95% CI da 8,48 a 11,96 ; I2 = 84%; 10 studi, n=835; qualità moderata).

E’ stata confrontata anche una dose più alta di sugammadex, 4 mg/kg verso neostigmina 0,07 mg/kg per l'inversione dell’ NMC profondo indotto dal rocuronio. Sugammadex 4 mg/kg è stato 45,78 minuti (16,8 volte) più veloce rispetto alla neostigmina 0,07 mg/kg (2,9 vs 48,8 minuti) nell’inversione dell’ NMB dal PTC da 1 a 5 a TOFR> 0,9 (MD 45,78 minuti, 95% CI 39,41 - 52,15; I2=0%; due studi, n=114; bassa qualità) .

Per quanto riguarda gli endpoint secondari sono stati riscontrati significativamente meno eventi avversi compositi nel gruppo sugammadex rispetto al gruppo neostigmina (RR 0,60, 95% CI 0,49 a 0,74, I2=40%, 28 studi, n=2298, qualità moderata). Il rischio di eventi avversi è stato del 28% nel gruppo neostigmina e del 16% nel gruppo sugammadex.

Esaminando eventi avversi specifici, è stato visto un rischio ridotto di bradicardia (RR 0,16, 95% CI 0,07 a 0,34, I2=0%, 11 studi, n=1218,  moderata qualità), nausea e vomito postoperatorio (PONV) (RR 0,52, 95% CI 0,28 a 0,97 (RR 0.40, 95% CI 0.28 a 0.57; I2=0%; 15 studi, n=1474 ; moderata qualità) nel gruppo sugammadex rispetto al gruppo neostigmina. Infine, non sono state trovate differenze significative tra sugammadex e neostigmina per quanto riguarda il rischio di eventi avversi gravi (RR 0.54, 95% CI 0.13-2.25; I2=0%; 10 studi, n=959; bassa qualità). Sugammadex è risultato superiore anche rispetto al tempo di recupero, eventi avversi e segni complessivi della paralisi residua postoperatoria.

In conclusione, rispetto alla neostigmina il sugammadex può invertire più rapidamente il blocco neuromuscolare indotto dal rocuronio, indipendentemente dalla profondità del blocco e con un profilo di sicurezza migliore rispetto alla neostigmina.

Hristovska AM. Et al. Efficacy and safety of sugammadex versus neostigmine in reversing neuromuscular blockade in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Aug 14;8:CD012763. doi: 10.1002/14651858.CD012763.

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