Il sistema endocannabinoide pare avere un ruolo chiave nell’effetto antidolorifico indotto da un placebo; quanto meno in alcune circostanze in cui il sistema oppioide non è coinvolto. La scoperta, appena pubblicata su ‘Nature Medicine’, è di un’equipe tutta italiana, guidata Fabrizio Benedetti, docente di Fisiologia all’Università di Torino e consultant al National Institute of Health a Bethesda, nonché alla Mind Brain Behavior Initiative dell’Harvard University.

È risaputo che nell’analgesia indotta da un placebo sono coinvolti sia meccanismi oppioidi sia non oppioidi. Sui primi si conosce già abbastanza, sui secondi finora si sapeva poco o niente. Si sa che il placebo può attivare il sistema oppioide endogeno, ma questa attivazione si verifica solo in alcune circostanze, per esempio quando si ha un precondizionamento farmacologico tramite un’esposizione ripetuta a un farmaco oppiode quale la morfina prima dell’assunzione del placebo.

Anche l’esposizione ripetuta agli antinfiammatori non steroidei induce una successiva risposta analgesica al placebo, ma è dimostrato che in questo caso il sistema oppioide non è implicato. La somministrazione di un antagonista degli oppiodi come il naloxone, infatti, non ha alcun effetto su questo tipo di analgesia. Qual è, dunque, il meccanismo in gioco?

Si stanno accumulando prove che gli antinfiammatori non steroidei (FANS) possono interagire con gli endocannabinoidi sia in vivo sia in vitro ed è stato dimostrato che la ciclossigenasi 2 utilizza gli endocannabinoidi come substrati. Da qui l’ipotesi che il sistema endocannabinoide possa avere un ruolo chiave, oltre che nell’azione terapeutica e negli effetti collaterali dei FANS, anche nelle risposte al placebo indotte dai FANS stessi.

Per testare questa possibilità, Benedetti e il suo gruppo hanno effettuato uno studio su 82 volontari sani, nei quali hanno indotto risposte analgesiche al placebo di tipo oppioide e non oppioide, valutando l’effetto su di esse di rimonabant, antagonista specifico del recettore cannabinoide CB1.

I partecipanti sono stati divisi in sei gruppi trattati come segue:
- gruppo 1 (12 volontari): gruppo di controllo, non trattato in alcun modo e sottoposto al test di tolleranza al dolore per quattro giorni consecutivi;
- gruppo 2 (12 volontari) sottoposto al test di tolleranza al dolore per quattro giorni consecutivi e trattato con rimonabant ai giorni 2 e 4;
- gruppo 3 (14 volontari, condizionamento con oppiacei) sottoposto al test di tolleranza al dolore per cinque giorni consecutivi, condizionato con morfina ai giorni 2 e 3 e poi trattato con un placebo al giorno 4, a insaputa del paziente;
- gruppo 4 (15 volontari, condizionamento con oppiacei più rimonabant) trattato come il gruppo 3, ma con l’aggiunta di rimonabant al placebo
- gruppo 5 (15 volontari, condizionamento con ketorolac) sottoposto al test di tolleranza al dolore per cinque giorni consecutivi, condizionato con il farmaco non oppiaceo ai giorni 2 e 3 e poi trattato con un placebo al giorno 4, a insaputa del paziente;
- gruppo 6 (15 volontari, condizionamento con ketorolac più rimonabant) trattato come il gruppo 5, ma con l’aggiunta di rimonabant al placebo

Gli esperimenti hanno evidenziato che rimonabant, non ha alcun effetto sulle risposte al placebo di tipo oppiode, mentre blocca completamente le risposte di tipo non oppiode. Questo suggerisce che la risposte analgesiche al placebo scatenate dal condizionamento farmacologico coi FANS sono mediate dai recettori cannabinoidi CB1.

Resta ora da capire dove sia l’”interruttore” del nuovo meccanismo scoperto dal team di Benedetti; in altre parole, in quale area cerebrale abbia agito rimonabant e, dunque, quale sia la sede di questa analgesia mediata dagli endocannabinoidi. Qualche indizio, però, c’è già. Studi recenti sui babbuini e sull’uomo indicano che i recettori CB1 abbondano nei gangli basali, per esempio, dello striato, di cui è stato dimostrato un ruolo chiave nell’effetto placebo. Si dovrà ora indagare più a fondo per trasformare gli indizi in certezze-

F. Benedetti, et al. Nonopioid placebo analgesia is mediated by CB1 cannabinoid receptors. Nature Medicine 2011; 17:1228–1230; doi:10.1038/nm.2435.
leggi