La farmacogenetica può servire per predire e trattare il dolore postoperatorio?

Dolore
La dottoressa De Gregori (Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia) in una relazione tenuta nel corso dell’ultimo congresso del SIAARTI ha illustrato le potenzialità della farmacogenetica nel trattamento del dolore post operatorio, principalmente, nell’individuare la miglior terapia per il paziente in termini di sicurezza ed efficacia. La sfida è aperta sia nella tipizzazione dei geni coinvolti sia nella applicazione, sul piano clinico, dei risultati ottenuti dagli studi e della loro appetibilità clinica.

La neurofisiologia e la genetica possono essere di grande aiuto per comprendere l’esistenza della enorme variabilità interindividuale riscontrabile nei pazienti post-chirurgici, nella pratica anestesiologica quotidiana. Ciò è vero sia per la differente sensibilità al dolore acuto sia per la efficacia delle differenti terapie analgesiche impiegate. Tali espressioni cliniche sono indipendenti dalle ben note e studiate caratteristiche quali sesso, età, patologia di base e interazione farmacologica, che possono, di per sé, influenzare la risposta ai trattamenti. Negli ultimi anni, anche grazie alla semplificazione delle tecniche di genotipizzazione, i ricercatori hanno focalizzato la propria attenzione e ricerca, nel tentativo di personalizzare il trattamento del dolore acuto post-operatorio, attraverso la caratterizzazione molecolare del paziente.

Nel particolare la correlazione tra la farmacogenetica e il dolore acuto si articola in quattro aspetti fondamentali, punti su cui si sta concentrando la ricerca:
- la sensibilità interindividuale al dolore;
- la sensibilità interindividuale della risposta alla terapia con oppiacei;
- la predisposizione allo sviluppo del dolore cronico;
- le alterazioni genetiche legate alla farmacodinamica e alla farmacogenetica dei farmaci analgesici.

I polimorfismi del gene COMT (22q 11.21) possono contribuire alla comprensione alla vasta variabilità interindividuale legata alla percezione dell’intensità del dolore. Tali polimorfismi sono associati con i sistemi neuronali coinvolti nelle vie discendenti di controllo del dolore, in grado di influenzare le differenti sensibilità allo stimolo nocicettivo. Da qui la ricerca si è concentrata sui neuromodulatori delle vie discendenti inibitorie del sistema nervoso centrale: catecolamine come la dopamina, noradrenalina, epinefrina, serotonina, coinvolti nella modulazione del dolore e metabolizzate dall’enzima catecol-O-metiltrasferasi (COMT).

Le basi genetiche responsabili della differente responsività alla terapia con oppiacei sembrano poter essere attribuite a modificazioni dei recettori degli oppiacei OPRM1 (primo sito recettoriale d’azione dei principali oppiacei come morfina, fentanyl e metadone e dei sistemi endorfinergici endogeni). Condizioni genetiche determinanti sia l’efficacia che gli effetti collaterali. Dal punto di vista genetico, infatti, questo si traduce con il riscontro dell’alto polimorfismo del gene OPRM1 (6q2.5) responsabile della diversificata risposta individuale agli oppiacei.

La predisposizione a sviluppare il dolore cronico sembra essere legata all’espressione di geni considerati come potenziali targets terapeutici, quali il GCH1. Questo gene codifica per un membro della famiglia degli enzimi GTP ciclo-idrolasi, coinvolto nella sintesi del cofattore tetraidrobiopterina (BH4), (utilizzato nella biosintesi e nel trasportato delle monoamine, regolandone le disponibilità sinaptica), che risulta essere up-regolato nel dolore neuropatico e infiammatorio.

Infine, parte consistente dell’attenzione dei ricercatori, è stata posta, negli ultimi anni, allo studio genetico delle varianti alleliche legate agli enzimi coinvolti nel metabolismo degli oppiacei (enzimi epatici della famiglia dei citocromi P450 (principalmente CYP2D6 e CYP3A4) o UDP-glucoronosiltrasferasi (UGTs) e nella potenziale interazione farmacologica che ne deriva.

Alla luce di tale messe di dati, se l’anestesista del 2011 può ancora essere esente dalle indicazioni della genetica, probabilmente quello del prossimo futuro dovrà, comunque, fare i conti con le indicazioni fornite dal codice genetico, al fine di impostare la più corretta terapia per il dolore postoperatorio, personalizzandola e disegnandola sul singolo paziente, basandosi sul suo background genetico.

Chiara Angeletti, MD
Anesthesiology,  Intensive Care and Pain Medicine.
University of L’Aquila, Italy
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