Una formulazione orale di metilnaltrexone si è dimostrata efficace nel trattamento della stipsi da oppiodi (utilizzati per il trattamento del dolore non oncologico) in uno studio di fase III presentato in occasione dell’ultima Digestive Disease Week (DDW), a San Diego, in California.

In questo studio, che ha centrato sia gli obiettivi primari sia quelli secondari, il trattamento quotidiano con metilnaltrexone per bocca ha aumentato in modo significativo la percentuale dei cosidetti movimenti intestinali ‘rescue-free’, cioè spontanei, senza il ricorso a lassativi (rescue-free bowel movements, RFBM) e ridotto il tempo di comparsa del primo RFBM nei pazienti con stipsi da oppiodi, con una relazione tra dose e risposta.

Presentando i dati, John F. Peppin, del Pain Treatment Center di Lexington, nel Kentucky, ha detto che la l'efficacia della formulazione orale si è dimostrata paragonabile a quella dell’iniezione sottocutanea.

La stipisi da oppiodi è proprio l'effetto avverso più comune di questi farmaci ed è tale da poter constringere a una riduzione del dosaggio, oltre a ridurre notevolmente la qualità di vita dei pazienti per la necessità di a ricorrere di frequente a lassativi per via rettale e/o a manovre di svuotamento manuale.

ll metilnaltrexone è un antagonista dei recettori mu degli oppioidi che, per via della bassa liposolubilità, attraversa poco la barriera ematoencefalica, limitando così i suoi effetti alla periferia. Grazie a questa proprietà, il farmaco contrasta gli effetti collaterali degli oppiodi a livello gastrointestinale, senza interferire con la loro azione analgesica, che è invece determinata dall'azione sui recettori mu a livello del sistema nervoso centrale.

La formulazione sottocutanea del farmaco è approvata già da qualche anno in tutto il mondo per il trattamento della costipazione da oppioidi nei pazienti con malattie in fase avanzata sottoposti a cure palliative antidolorifiche che non rispondono sufficientemente ai lassativi abituali. La versione orale rappresenta una novità.

Lo studio presentato alla DDW è un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha valutato l’efficacia e il dosaggio migliore di una formulazione orale del prodotto su 804 pazienti con stipsi da oppioidi, trattati con 50 mg di equivalenti di morfina per via orale al giorno per alleviare un dolore cronico non oncologico.

I partecipanti sono stati trattati con placebo o metilnaltrexone in compresse da 150, 300 o 450 mg per 12 settimane (ogni giorno per 4 settimane e al bisogno nelle 8 settimane successive).

L'endpoint primario dello studio era la percentuale di somministrazioni che portavano a un RFBM entro 4 ore nelle prime 4 settimane di somministrazione giornaliera. Un RFBM è stato definito come un movimento dei visceri verificatosi senza aver assunto lassativi nelle 24 ore precedenti, mentre la risposta è stata definita come la presenza di almeno tre RFMB a settimana, con un aumento rispetto al basale di almeno un RFBM alla settimana, durante almeno 3 delle prime 4 settimane.

Invece, i due endpoint secondari chiave erano la percentuale di soggetti con almeno 3 RFBM alla settimana e un incremento rispetto al basale di almeno un RFBM alla settimana per almeno 3 delle prime 4 settimane e la variazione rispetto al basale del numero di RFBM settimanali, sempre durante il periodo di somministrazione giornaliera.

Nella’analisi intent-to-treat, metilnaltrexone alle dosi di 300 mg e 450 mg ha aumentato in modo significativo la percentuale di somministrazioni che hanno portato a un qualsiasi RFBM entro ore, sia nel primo mese, in cui il farmaco è stato assunto ogni giorno, sia alla fine delle 12 settimane dello studio. La percentuale è stata 18,1% del gruppo placebo, del 27,4% con metilnaltrexone 450 mg (P < 0,0001) con 300 mg (P = 0,0040) e 21,0% con 150 mg (P = 0,3078).

Per quanto riguarda l’endpoint secondario di almeno 3 RFBM alla settimana, con un incremento rispetto al basale di almeno un RFBM alla settimana, con metilnaltrexone si è ottenuto un miglioramento della risposta rispetto al placebo pari all’80% con 450 mg e al 55% con 300 mg. La percentuale di risposta nelle 4 settimane di assunzione giornaliera è stata infatti del 36,8% con placebo, 50,5% con metilnaltrexone 450 mg (P = 0,0083), 47,8% con 300 mg (P = 0,0321) e 41,3% con 150 mg (P non statisticamente significativo).

L’aumento medio rispetto al basale del numero settimanale di RFBM durante le prime 4 settimane è stata pari a 1,7 con placebo, 2,4 con 450 mg (P = 0,0088), 2,4 con 300 mg (P = 0,0088) e 1,9 con 150 mg (non statisticamente significativo).

Questi risultati sono stati mantenuti nell'intero arco delle 12 settimane.

L'incidenza degli eventi avversi è risultata simile nel gruppo metilnaltrexone e in quello di controllo I più comune sono stato dolore addominale (6,8% contro 6,0%), nausea (4,7% contro 5,5%), flatulenza (4,0% contro 4,5%) e diarrea ( 3,3% contro 2,0%). Gli eventi avversi gravi hanno avuto una frequenza del 3% gruppo trattato col faramco e del 4% nel gruppo placebo, ma nessuno di questi è stato considerato correlato al farmaco in studio.

Inoltre, non si sono osservate differenze di rilievo risultati valori di laboratorio, nei segni vitali, nell’ecg o nell'uso di farmaci concomitanti.

I moderatori della sessione in cui è stato presentato lo studio, Maria T. Abreu, dell’Università di Miami, e Gianrico Farrugia, della Mayo Clinic di Rochester, nel Minnesota, hanno detto che la disponibilità di una formulazione orale di metilnaltrexone rappresenterebbe un grande vantaggio per i pazienti, ma ne hanno anche sottolineato il costo molto elevato e i risultati incerti in termini di compliance al trattamento.

JF Peppin, et al. DDW 2012; abstract 943a