Dolore

Mirogabalin promettente contro il dolore nella neuropatia diabetica

Il farmaco sperimentale mirogabalin ha mostrato risultati promettenti come potenziale trattamento per il dolore neuropatico diabetico periferico in uno studio proof-of-concept di dose-ranging, nel quale è stato  confrontato con placebo e pregabalin.

Lo studio (chiamato DS5565-A-U201 US e sponsorizzato da Daiichi Sankyo, che sta sviluppando il farmaco) è stato pubblicato di recente su Diabetes Care ed è un trial di fase II, randomizzato e in doppio cieco, al quale hanno preso parte 452 soggetti con diabete di tipo 1 o di tipo 2 che avevano anche una polineuropatia sensitivo-motoria simmetrica distale dolorosa da almeno 6 mesi.

I partecipanti sono stati trattati con cinque diversi dosaggi di mirogabalin (5, 10, 15, 20 e 30 mg/die) oppure con placebo o pregabalin 300 mg e l’endpoint primario dello studio era la variazione rispetto al basale dei punteggi medi giornalieri del dolore (APDS, dove 0 indica l’assenza di dolore e 10 il peggior dolore possibile) dopo 5 settimane.

Con tutti i dosaggi testati del farmaco sperimentale si sono ottenute riduzioni dei punteggi medi giornalieri del dolore dopo 5 settimane superiori a quelle osservate con il placebo o con pregabalin 300 mg. Quest’ultimo, invece, non ha mostrato miglioramenti significativi rispetto al placebo.

Sia pregabalin sia gabapentin sono considerati trattamenti di prima linea per il dolore neuropatico diabetico periferico, ma solo pregabalin è approvato specificamente per questa indicazione.

Nell’introduzione del lavoro, Aaron Vinik, della Eastern Virginia Medical School di Norfolk, spiega assieme con altri colleghi che mirogabalin si lega alle stesse subunità alfa-2 dei canali del calcio voltaggio dipendenti associate al dolore neuropatico alle quali si lega pregabalin, ma ha una selettività preferenziale per la subunità alfa-2-delta-1, che ritiene sia associata agli effetti analgesici, mentre pregabalin colpisce in modo non selettivo sia alfa-2-delta-1 sia alfa-2-delta-2, che sembra contribuire agli effetti collaterali a livello del sistema nervoso centrale.

Mirogabalin potrebbe quindi avere un indice terapeutico più ampio, con un minor numero di complicanze a livello del SNC, suggeriscono i ricercatori.

Dei 452 pazienti randomizzati, 383 hanno completato lo studio, ma 433 sono stati inclusi nell'analisi utilizzando l’ultima osservazione portata a termine (LOCF). Le percentuali di abbandono sono state del 13% nel gruppo placebo, 18% con mirogabalin 30 mg e 27% con pregabalin.

Il 75% dei partecipanti era bianco e il 54% era di sesso maschile. La maggior parte (il 92%) aveva un diabete di tipo 2, con un valore medio basale di HbA1c pari a 7,4% e in media soffriva di dolore neuropatico diabetico periferico da 5,8 anni. Circa un terzo, inoltre, aveva già usato in passato pregabalin o gabapentin.

Al basale, il punteggio del dolore era pari in media a 6,7 nei gruppi trattati con mirogabalin, 7 nel gruppo placebo e 6,6 nel gruppo pregabalin.

La riduzione media del punteggio del dolore dopo 5 settimane di trattamento è risultata pari a 2 punti con mirogabalin 5 mg, 2,3 con 10 mg, 2,7 con 15 mg, 2,6 con 20 mg e 2,8 con 30 mg contro 1,9 con il placebo e 1,8 con pregabalin.

Le riduzioni ottenute con i tre dosaggi più alti di mirogabalin sono risultate statisticamente significative rispetto al placebo (P < 0,05) a partire dalla prima settimana fino alla quinta, mentre quelle osservate con pregabalin rispetto al placebo sono risultate significative nelle prime due settimane, ma non dalla terza alla quinta. Inoltre, le differenze tra mirogabalin 15 mg e 30 mg e pregabalin 300 mg sono risultate statisticamente significative.

La percentuale di soggetti che hanno raggiunto un miglioramento del punteggio del dolore di almeno il 30% è stata del 56-67% nei tre gruppi trattati coi dosaggi più alti di mirogabalin contro 42% con il placebo e 38% con pregabalin, mentre un miglioramento di almeno il 50% è stato raggiunto rispettivamente dal 39-44% dei pazienti dei gruppi mirogabalin da 15, 20 e 30 mg contro il 24% di quelli del gruppo placebo e il 28% di quelli trattati con pregabalin.

Oltre che pubblicato su Diabetes care, lo studio è stato presentato anche in occasione di Neurodiab, il meeting annuale del Diabetic Neuropathy Study Group della European Association for the Study of Diabetes. La sessione in cui se ne è parlato è stata co-moderata da James W. Russell, professore di neurologia, anatomia e neurobiologia della University of Maryland di Baltimora.

Russell ha invitato alla cautela nell'interpretare i risultati. "Lo studio ha evidenziato un effetto minimo sui punteggi del dolore neuropatico di pregabalin rispetto a mirogabalin. Questo risultato è un po’ sconcertante, in quanto ci sono almeno tre studi che dimostrano l'efficacia di pregabalin, per giunta per periodi più lunghi rispetto a quello valutato in questo trial. Quando si confronta un nuovo farmaco con quello standard approvato, desta ovviamente qualche perplessità il fatto che il farmaco standard non funzioni come previsto” ha avvertito l’oncologo.

Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi sono stati per lo più lievi e a carico del sistema nervoso centrale nel 14% dei pazienti trattati con mirogabalin, nel 2,8% di quelli trattati con placebo e nel 12% di quelli trattati con pregabalin. Gli effetti collaterali più comuni sono stati capogiri e sonnolenza e la maggior parte si è risolta entro la fine dello studio.

L’edema ha avuto un’incidenza del 5% nell’insieme dei pazienti trattati con mirogabalin, 1% in quelli trattati con placebo e 10% in quelli trattati con pregabalin, mentre un leggero offuscamento della visione è stato riportato nel 2% dei pazienti sia con mirogabalin sia con il placebo e nel 4% con pregabalin.

Durante lo studio non si sono verificati decessi e si è osservato solo un evento avverso grave correlato al farmaco: un calcolo in un uomo del gruppo trattato con mirogabalin 15 mg che presentava comorbidità.

Le interruzioni dello studio a causa di eventi avversi sono state il 7% con mirogabalin, 2% con il placebo e 4% con pregabalin.

Russell ha detto di non aver visto molta differenza tra i profili degli effetti collaterali di mirogabalin e dipregabalin, ma ha sottolineato che nei prossimi studi si dovrà confrontare la dose più efficace di mirogabalin con la dose standard di pregabalin, cioè 300 mg.

L’esperto ha poi aggiunto, come peraltro riconosciuto dagli stessi autori dello studio, che probabilmente 5 settimane non sono sufficienti per valutare gli effetti di un farmaco per la neuropatia.

“Servono più dati per poter dire che mirogabalin è superiore a pregabalin o è di per sé efficace” ha detto l’oncologo. "Finché non ci saranno dati relativi ad almeno 12 settimane o anche di più di terapia che dimostrano l’efficacia di mirogabalin in quel periodo di tempo, la sua efficacia complessiva resta una questione aperta" ha aggiunto.

Lo specialista ha anche detto che, sebbene l'emivita di mirogabalin sia più lunga di quella di pregabalin e quindi mirogabalin potrebbe, forse, essere somministrato meno di frequente - una o due volte al giorno contro due o tre - la maggior parte dell'effetto antidolorifico sarebbe probabilmente correlato ai livelli di picco.

Russel ha ricordato che con uno studio più lungo si potrebbero avere più informazioni su quando si raggiungono i livelli di picco e di valle e verificare e se i primi corrispondono alle variazioni nei punteggi medi giornalieri del dolore.

L’emivita più lunga, inoltre, potrebbe rappresentare un problema per l’escrezione renale nei pazienti con funzione renale compromessa, ha sottolineato l’opinion leader. Lo studio ha escluso tali pazienti, ma la questione è importante perché, nei pazienti malati da tempo, la neuropatia diabetica dolorosa e la compromissione della funzione renale spesso coesistono, ha osservato Russell.

Un altro limite dello studio, secondo l’esperto, è il fatto di aver arruolato pazienti sia con diabete di tipo 1 sia di tipo 2, perché la neuropatia in queste due forme non è la stessa, così come molte altre caratteristiche, tra cui il controllo glicemico, il metabolismo lipidico e i marker infiammatori.

Nonostante queste critiche, il moderatore ha definito lo studio “ben condotto” e ha detto di ritenere mirogabalin un farmaco “sicuramente promettente”.

Alessandra Terzaghi

A. Vinik, et al. Efficacy and Safety of Mirogabalin (DS-5565) for the Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathic Pain: A Randomized, Double-Blind, Placebo- and Active Comparator–Controlled, Adaptive Proof-of-Concept Phase 2 Study. Diabetes Care 2014; doi: 10.2337/dc14-1044.
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