Il sodio modula il segnale di un importante classe di recettori delle cellule cerebrali, noti come recettori degli oppioidi. La scoperta, che è stata appena pubblicata su Nature, annuncia la cristallizzazione di tale recettore e suggerisce nuovi approcci terapeutici per una serie di condizioni medico-cerebrali.

I ricercatori di “ The Scripps Research Institute ( TSRI )” e dell’Università della North Carolina, hanno cristallizzato il recettore umano delta degli oppioidi rivelando la presenza ed il ruolo fondamentale dello ione sodio nel mediare il controllo allosterico della funzionalità selettiva del recettore e la sua attività costitutiva. 

Il team di ricerca è riuscito ad ottenere, con un’alta risoluzione, la struttura atomica 3D del recettore realizzando una nuova versione della proteina recettoriale stabilizzata delta formando dei cristalli di questa grazie a cristallografia a raggi X. Tale cristallizzazione ha rivelato la struttura atomica ad una risoluzione di 1.8 Angstrom ( 180/1000000000000 di metro).

Con questo studio è stato localizzata l’esatta posizione del sodio che si trova proprio nel bel mezzo del recettore grazie ad una rete di interazioni polari col le sette eliche transmembrana dello stesso.
Nonostante l'importanza cruciale di questi recettori  all’interno del corpo umano, che regolano tra l’altro dolore e dipendenze e che sono attivati sia da neurotrasmettitori endogeni (es. endorfine) sia da prodotti vegetali e di sintesi (es. morfina, ossicodone, eroina) , gli scienziati non erano mai riusciti a cristallizzarli perché molto fragili quando isolati.

Le prime strutture cristallografiche di recettori oppioidi sono stati determinati nel 2012 , ma questi modelli strutturali non erano a grana sufficientemente fine per identificare localizzazioni specifiche come nel caso del sodio.

Per quanto concerne tale elemento, il suo coinvolgimento nella regolazione dei recettori degli oppioidi è noto già dagli anni 70, funzionando come un interruttore; i ricercatori della Johns Hopkins University avevano, infatti, rilevato che a concentrazioni normalmente presenti nel liquido cerebrale, gli ioni sodio riducono la capacità dei peptidi oppioidi e di farmaci come la morfina di interagire con i recettori oppioidi. La modalità con cui il sodio esplica tale effetto era, però, fino ad oggi sconosciuta.

L'analisi del recettore cristallizzato ha prodotto alcuni dettagli fondamentali della sua struttura e funzione , soprattutto dettagli del " sito allosterico del sodio ", dove uno ione sodio penetra e modula l'attività del recettore .

Il team di ricerca è stato in grado di identificare gli amminoacidi cruciali che tengono lo ione sodio nell’esatta posizione e trasmettono il suo segnale modulante . Come afferma il primo autore dello studio, il Dott. Gustavo Fenaldi, "Abbiamo trovato che la presenza dello ione sodio mantiene la proteina recettore in una forma che conferisce una differente affinità verso i neurotrasmettitori peptidici che vi si legano”.

Con i dati strutturali in mano , i ricercatori hanno progettato nuove versioni del recettore , in cui sono stati mutati alcuni amminoacidi chiave del sito del sodio per valutare come tali cambiamenti possono influenzare la risposta recettoriale.  Alcune modifiche di aminoacidi causano cambiamenti radicali nella normale risposta  del recettore. Ad esempio mutazioni nel residuo Asn 131 a valina o alanina aumenta il segnale costitutivo mediato dalla beta-arrestina. Altre mutazioni come Asp95Ala, Asn310Ala, Asn314Ala trasformano il classico antagonista dei recettori delta degli oppioidi come il naltrindolo in un potente agonista ed attivatore della via  della beta-arrestina.

In conclusione , questi risultati suggeriscono che nuovi farmaci per il trattamento di disturbi del dolore e dell’umore potrebbero modulare questi recettori, e non solo i recettori oppioidi delta ma anche gli altri due recettori degli oppioidi, “kappa” e “mu”  in cui il sito del sodio è organizzato e  funziona sostanzialmente nello stesso modo.

Fenalti G, Giguere PM, Katritch V, Huang XP, Thompson AA, Cherezov V, Roth BL, Stevens RC. Molecular control of delta-opioid receptor signalling. Nature. 2014 Jan 12. doi: 10.1038/nature12944.
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