Il farmaco sperimentale naloxegol migliora la costipazione indotta da terapia oppioide (OIC) in pazienti con dolore cronico. Questo dato emerge da due studi di fase III appena pubblicati sul New England Journal of Medicine.

Naloxegol è un antagonista periferico del recettore mu degli oppioidi (PAMORA) disponibile per via orale che è stato studiato in pazienti adulti con dolore cronico non oncologico e con OIC. Il farmaco potrebbe essere il primo trattamento approvato dall’Fda per via orale una volta al giorno per i pazienti con OIC.

I due studi di Fase III analizzati, KODIAC-4 (n = 652) e KODIAC-5 (n = 700), hanno avuto la durata di 12 settimane, erano multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e di tipo registrativo. Sono state valutate le dosi di 12,5 mg e 25 mg di naloxegol, somministrato una volta al giorno.

Gli endpoint primari degli studi KODIAC-4 e -5, pubblicati su NEJM, hanno mostrato che in pazienti con OIC, il naloxegol 25 mg comporta una migliore risposta di aumento dei movimenti intestinali spontanei (SBM) dopo 12 settimane di trattamento, rispetto al placebo [44% vs 29 % (p=0.001 KODIAC- 4) e il 40% contro 29% (p=0.021 KODIAC- 5)]. La dose di 12.5 mg in KODIAC-5 non ha mostrato significatività statistica per l'endpoint primario.

La dose di 25 mg ha anche dimostrato un tasso di risposta superiore a 12 settimane di trattamento rispetto al placebo nei pazienti con risposta inadeguata al lassativo (LIR), un endpoint secondario.
I risultati hanno anche mostrato che i pazienti che assumono naloxegol 25 mg negli studi KODIAC-4 e KODIAC-5 sono stati in grado di avere un primo movimento intestinale spontaneo post-dose, 25 e 30 ore prima rispetto al placebo, rispettivamente (6 e 12 ore per naloxegol 25 mg rispetto a 36 e 37 ore con il placebo, in studi KODIAC-4 e -5, rispettivamente).
Con lievi differenze tra I due studi, la ragione dell’assunzione degli oppioidi era da ricondurre a lombalgia (56%9, seguita da artrite, dolore articolare, cefalea da fibromialgia, emicrania. La durata media dell’assunzione deglii oppiodi era di 3,6 anni.

William Chey, Professore di Medicina presso l'Università del Michigan Health System e autore dello studio, ha dichiarato che: "Si stima che circa 235 milioni di prescrizioni di oppioidi sono registrate negli Stati Uniti ogni anno, di cui il 20% sono per il dolore cronico. Per i pazienti che assumono oppiacei da prescrizione per il dolore cronico, la costipazione è uno degli effetti collaterali più comuni e fastidiosi, e questi pazienti possono avere un sollievo sub-ottimale attraverso l’uso di lassativi. Questi risultati hanno dimostrato il potenziale del naloxegol, che se approvato, potrebbe diventare una nuova opzione di trattamento considerando che gli studi hanno mostrato un miglioramento rapido e sostenuto per questi pazienti, senza compromettere la loro gestione del dolore nel corso delle prove."

Il numero di SBM a settimana aumentava con naloxegol alla dose di 25 mg per 12 settimane in entrambi gli studi rispetto al placebo. Questa dose ha anche portato a miglioramenti nello sforzo, nella consistenza delle feci, e nella frequenza dei giorni con SBMs completi in entrambi gli studi.
Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati quelli gastrointestinali come dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e flatulenza e sembravano proporzionali all’aumento della dose. Si sono verificati più comunemente nel gruppo trattato con 25 mg. La maggior parte degli eventi avversi sono stati lievi o moderati e si sono verificati poco dopo l'inizio del trattamento.
Si è verificato un evento cardiovascolare avverso maggiore (MACE) nel braccio di trattamento di 25 mg, uno nel braccio di trattamento a 12.5 mg e 2 nel braccio placebo.

Naloxegol

Naloxegol è un agente che agisce perifericamente con un’ azione antagonista sui recettori mu-oppioidi (PAMORA), che è stato specificamente progettato per il trattamento della costipazione indotta da oppioidi, una condizione causata da antidolorifici oppioidi. Negli studi clinici condotti, naloxegol è stato somministrato come una compressa una volta al giorno ed è progettato per bloccare l'associazione degli oppioidi ai recettori degli oppioidi nel tratto gastrointestinale senza impattare i recettori degli oppioidi nel cervello.
Naloxegol è parte del contratto di licenza esclusiva mondiale annunciata nel settembre 2009, tra AstraZeneca e Nektar Therapeutics. Naloxegol è stato sviluppato utilizzando la tecnologia Nektar di piccole molecole orali coniugate a polimeri.

Aspetti registrativi
La New Drug Application (NDA) per il naloxegol è stata accettata dalla Fda il 19 novembre 2013. Movantik è il nome commerciale proposto per il naloxegol. L’11 e il 12 giugno 2014, la FDA ha convocato il comitato consultivo sui farmaci anestetici e analgesici (AADPAC) per rivedere la classe di azione periferica degli antagonisti dei recettori oppioidi. Il Comitato reputa che l’Fda non dovrebbe richiedere esiti di prove cardiovascolari per la classe di farmaci PAMORA che comprende naloxegol. A seguito di un chiarimento successivo a tale voto, la maggioranza della commissione ha suggerito di continuare la raccolta di dati post-approvazione per la sicurezza cardiovascolare. La data fissata dalla FDA per il “Prescription Drug User Fee Act (PDUFA”) per il farmaco è 16 Settembre 2014.
Naloxegol è anche sotto revisione regolamentare con le agenzie sanitarie dell'Unione europea e del Canada.

Costipazione da oppiodi
Gli oppioidi giocano un ruolo importante nel dare sollievo in caso di dolore cronico, essi si legano ai recettori mu nel cervello, ma anche a quelli intestinali. Questo è il motivo per cui i paziente che assumono oppioidi per il dolore cronico possono sviluppare costipazione indotta da oppioidi (OIC).
Le stime pubblicate di incidenza di OIC nei pazienti trattati con oppioidi per il dolore cronico variano a causa delle differenze negli studi condotti (ad esempio, disegno dello studio, la definizione di stipsi, oppioidi utilizzati). Meta-analisi di studi randomizzati e controllati suggeriscono che il 15% -41% di questi pazienti sviluppa OIC, mentre gli studi osservazionali e indagini congiunturali suggeriscono che il 37% -81% sviluppa OIC.

Emilia Vaccaro

William D. Chey, Lynn Webster, Mark Sostek et al. Naloxegol for Opioid-Induced Constipation in Patients with Noncancer Pain N Engl J Med 2014; 370:2387-2396June 19, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1310246
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