Secondo quanto emerso in uno studio presentato al 6° Congresso Mondiale del World Institute of Pain, svoltosi a Miami, Florida lo scorso febbraio, un numero sproporzionato di pazienti che hanno preso parte a studi sul dolore postoperatorio dopo artroplastica del ginocchio hanno ricevuto un’analgesia inadeguata, con un conseguente livello di dolore definito "inaccettabile".

In una meta-analisi condotta da Kenneth Jensen et al, dell'Università di Copenhagen (Bispebjerg Hospital, Danimarca) comprendente più di 12.000 pazienti, che avevano partecipato a studi sul dolore postoperatorio nel periodo 2002-2011, si è evidenziato che 3000 di questi riferivano livelli inaccettabili di dolore.

La maggioranza di tali pazienti sotto-trattati si annoverava tra coloro che facevano parte dei gruppi di controllo degli studi clinici randomizzati, condotti cioè su pazienti che ricevevano placebo o una sostanza farmacologicamente simile non attiva, messi a confronto con altri pazienti che assumevano oppiacei per via sistemica - da soli o in associazione con altri analgesici, come ad esempio farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), gabapentinoidi, paracetamolo, e altri analgesici deboli non-oppiacei.

Questo risultato ha aperto la strada alla discussione di un problema di ordine etico. Infatti, gli attuali standard etici impongono che non si debba in alcun modo trascurare o trattare in maniera non ottimale il dolore nei pazienti inclusi nei gruppi di controllo, rispetto ai pazienti dei gruppi che assumono il farmaco attivo.
In accordo a quanto enunciato nella seconda dichiarazione di Helsinki, inoltre, nessuno dei pazienti che partecipano a studi clinici a causa della assegnazione in bracci di randomizzazione con placebo o con regimi che forniscano un minore livello di analgesia, rispetto al miglior standard disponibile, deve comunque ricevere un trattamento inadeguato alle condizioni dolorose.

La meta-analisi è stata condotta su una coorte di 376 pazienti,  coinvolti in 170 studi, focalizzandosi sugli  "insuccessi" antalgici registrati nelle prime 24 ore del post-intervento. Sono stati utilizzati tre criteri per definire il fallimento del trattamento terapeutico: un punteggio ≥ di 5 a riposo, sulla scala analogica visiva (VAS da zero fino a un massimo di 10), oppure un punteggio VAS ≥ 7 al movimento, e la richiesta di morfina per via endovenosa (o  di farmaco equivalente) superiore a 20 mg / die.

Il team danese ha scoperto che dei pazienti post-chirurgici randomizzati, per ricevere placebo o farmaci similari non attivi, il 43% presentava un punteggio di VAS ≥ 5 a riposo, il 35% riportava un punteggio di VAS ≥ 7 al movimento, mentre il 64% aveva richiesto una dose rescue di morfina superiore ai  20 mg / die.
Questi dati messi a confronto con il 25%, il 20% e il 41%, rispettivamente, dei pazienti randomizzati nei gruppi di confronto,  in cui venivano somministrati i farmaci "attivi". Le procedure definite attive sono state: il blocco del nervo femorale, l’analgesia epidurale, l’analgesia per infiltrazione di anestetico locale (LIA), o le combinazione di queste tecniche.

Gli autori sostengono che l'uso degli oppiacei sistemici nel gruppo di controllo sia discutibile per gli standard etici e scientifici vigenti.
Inaspettatamente la percentuale dei pazienti trattati con analgesici di confronto attivi hanno, anch’essi, sperimentato il "l’insufficienza del trattamento analgesico".
Tra i pazienti trattati con LIA, il 31% riportava un punteggio di VAS a riposo superiore a 5, il 28% un punteggio di VAS ≥ 7 al movimento, mentre il 45% aveva richiesto più di 20 mg / die di morfina.

Tra i pazienti che erano stati sottoposti al blocco del nervo femorale, questa inadeguatezza analgesica si manifestava, secondo i parametri descritti, nel 22%, nel 19% e nel 40% dei casi, rispettivamente, mentre per coloro ai quali era stata praticata l'analgesia epidurale, le frequenze riportate erano rispettivamente il 24%, il 13% e il 39% dei pazienti.

La metanalisi ha mostrato come le metodiche impiegate per il controllo del dolore, come l’analgesia mediante infiltrazione di anestetico locale  (LIA), competono efficacemente con le tecniche più datate, quali ad esempio l'epidurale o i blocchi nervosi periferici.

Gli oppiacei in monosomministrazione o in combinazione con farmaci adiuvanti, per via sistemica, sono risultati poco efficaci, secondo qualsiasi standard, mentre la LIA sembrerebbe solo leggermente superiore rispetto agli oppiacei assunti per via sistemica.
La LIA, fu introdotta in Australia e si è diffusa, successivamente, in diversi paesi Europei, sviluppandosi molto rapidamente, senza una documentazione che ne testimoni l’efficacia. Nonostante la realizzazione di studi di buona qualità e il raggiungimento di risultati eccellenti, essi sono stati discontinui, così come molte esperienze rimangono ancora deludenti.

Inoltre, è emerso un importante problema con l’impiego delle succitate metodiche alternative - blocchi nervosi ed epidurale – che si concretizza nell’aumentato rischio di trombosi venosa profonda (TEV) riportato dai pazienti, poichè tali procedure, determinano un notevole ostacolo alla precoce mobilizzazione del paziente, determinando anche un aumentato rischio di insorgenza di vescica neurologica.

Altro quesito al quale gli Autori hanno cercato di dare risposta è stato quello posto sull’efficacia della co-somministrazione di farmaci adiuvanti analgesici alla LIA, per il controllo del dolore episodico intenso, oppure la loro combinazione con gli oppiacei per via sistemica.
Utilizzando gli stessi dati, i ricercatori hanno esaminato i livelli di intensità del dolore nei pazienti che hanno ricevuto FANS, gabapentina / pregabalin, paracetamolo (acetaminofene), o qualsiasi combinazione di questi farmaci.
Si è dimostrato che la co-somministrazione di questi farmaci  sembra ridurre "solo minimamente" il dolore nel sottogruppo di pazienti con intensità severa di dolore post-operatorio a riposo.

Queste evidenze fondano le osservazioni  degli Autori, secondo i quali, i blocchi nervosi potrebbero essere la metodica antalgica più adeguata di gestione del dolore severo, mentre gli oppiacei per via sistemica rimangono gli analgesici più problematici e complessi, perché a volte mal tollerati, ma necessari. Infine, gli  altri farmaci analgesici sistemici esaminati sembrerebbero essere ampiamente sacrificabili in questo contesto clinico.
L’artroplastica totale del ginocchio è uno degli interventi più dolorosi al quale comunemente i pazienti possono essere sottoposti, per cui la gestione del dolore postoperatorio risulta al contempo ambiziosa ed essenziale, al fine di facilitare la mobilizzazione e la riabilitazione precoce, preziose in questo ambito.
Tuttavia, anche se i gruppi di controllo con placebo rimangono necessari, nei trial randomizzati controllati, per lo studio di nuove terapie, ciò non necessariamente deve significare che i bracci nei quali confluiscono i pazienti che ricevono placebo debbano essere non-tratti, sotto-trattati o comunque non raggiungere gli standard analgesici previsti.

Lo stesso team di ricercatori ha recentemente testato la gabapentina come analgesico in co-somministrazione ad analgesia controllata dal paziente (PCA) con morfina, per la chirurgia del ginocchio. Entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto uno schema di analgesia multimodale con paracetamolo e FANS.
La gabapentina non ha mostrato avere un impatto significativo sull’analgesia per questo tipo di  intervento chirurgico, mentre, sia il paracetamolo che i FANS hanno dimostrato di migliorare l’analgesia, in molte tipologie d’intervento, compresa la protesizzazione articolare.

Le procedure di anestesia loco regionale, quali il blocco epidurale, come anche il blocco del nervo femorale in associazione con oppiacei in PCA, ha dimostrato di fornire una buona analgesia dopo l'intervento chirurgico al ginocchio, con un'incidenza piuttosto bassa di dolore severo.
Nel caso dell’analgesia epidurale, sembra esistere una qualche evidenza circa la riduzione dell'incidenza di trombosi venosa profonda (TVP). La LIA seguita dalla somministrazione di oppiacei in PCA, ha mostrato alcuni risultati promettenti in studi di piccole dimensioni, ma essi sono inadeguati a comprovare l’efficacia nella prevenzione della TVP. A questo scopo, sarebbero auspicabili e necessari, studi condotti su larga scala.

L'elevata incidenza di inefficacia terapeutica e il maggiore consumo di morfina che sono state riportate in questa meta-analisi, potrebbero essere la conseguenza del metodo di osservazione dei trial considerati, che riportavano le evidenze solo di monosomministrazioni analgesiche, senza, in tal modo, poter fornire indicazioni anche sui metodi di analgesia multimodale. 

Questi risultati potrebbero essere utili come promemoria per i ricercatori ricordando loro che nei gruppi placebo dovrebbe comunque essere garantito il controllo del dolore, ad esempio mediante un trattamento o un analgesico già noto, escludendo ovviamente il farmaco in studio. Se la molecola oggetto dello studio è già nota per la sua efficacia, il trial probabilmente non è necessario.
Inoltre, gli autori ci invitano a prestare attenzione al fatto che 20 mg/die di morfina, non necessariamente rappresentano una dose elevata di oppiaceo. Infatti, l'ampia variabilità inter-individuale del fabbisogno di oppiacei, fa si che alcuni pazienti richiedono anche dosi maggiori di morfina per ottenere un efficace livello analgesico.

6th World Congress of the World Institute of Pain: Abstracts 16, 93, and 94. Presented February 5, 2012.



Chiara Angeletti, MD
Anesthesiology,  Intensive Care and Pain Medicine. 
University of L’Aquila, Italy
Associazione Italiana per lo Stufio del Dolore (AISD)
Fondazione Paolo Procacci Onlus (FPP)