Neuroblastoma, meno dolore con l'evoluzione degli anticorpi anti-GD2

Dolore
L’anticorpo umanizzato Hu14.18K322A anti GD2 utilizzato nel trattamento del neuroblastoma induce meno dolore rispetto all’anticorpo ch14.18 come riportato da un’analisi retrospettiva pubblicata sulla rivista Pediatric Blood Cancer.

Il neuroblastoma è il tumore solido extracranico più comune nei bambini. Circa il 40% dei pazienti con neuroblastoma hanno la malattia già in stadio avanzato al momento della diagnosi; per questi pazienti, il trattamento con l’anticorpo monoclonale chimerico uomo-topo 14.18 (ch14.18) anti-GD2 combinato con le citochine, sta funzionando bene nel miglioramento degli outcome clinici.

GD2 è disialoganglioside espresso sulle membrana delle cellule del neuroblastoma e riconosciuto da specifici anticorpi che mediano la lisi cellulare.
L’effetto avverso più comune generato dal trattamento con anticorpi anti-GD2 è il dolore neuropatico, che è in parte mediato dal complemento.
Hu14.18K322A è un anticorpo umanizzato (mAb) pensato per diminuire l’attivazione del complemento e indurre meno dolore. Hu14.18K322A mAb è la versione umanizzata dell’ ch14.18 mAb, ingegnerizzato con una mutazione puntiforme (da lisina ad alanina) nella posizione 322 nel dominio Fc dell’anticorpo.

La lisina in questa posizione dell’anticorpo è cruciale per la citotossicità dipendente dal complemento, processo implicato nel dolore da tossicità associato all’infusione di anticorpi anti GD2.
La perdita della citotossicità dipendente dal complemento (mediata dagli anticorpi anti GD2) non ha mostrato effetti apprezzabili sull’attività anti tumorale quando somministrato a dosi terapeutiche in studio su animali di laboratorio.

Il dolore è simile a quello provato in altre sindromi da dolore neuropatico ed è relativamente resistente agli oppioidi, che in genere vengono utilizzati in questi pazienti.
In questo studio è stato confrontata l’insorgenza di dolore in pazienti trattati con ch14.18 con quelli trattati con hu14.18K322A ed è stata analizzata l’associazione dose-dipendente tra i punteggi del dolore, la richiesta di oppioidi e i livelli del complemento in pazienti trattati con hu14.18K322A.

Il lavoro si è basato sulla revisione retrospettiva di pazienti con neuroblastoma trattati presso il St. Jude Children’s Research Hospital. I pazienti analizzati per il ch14.18 avevano ricevuto questo trattamento perchè arruolati nello studio Children’s Oncology Group (COG). Il regime ch14.18 mAb è stato somministrato alla dose di 25 mg/m2/day in 10 ore giornaliere per 4 giorni consecutivi; i pazienti avevano ricevuto anche il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) e l’isotretinoina durante il primo trattamento della durata di 24 giorni.

Hu14.18K322A è stato invece somministrato ai pazienti con neuroblatoma refrattario o ricorrente alle dosi di 40, 50, 60, or 70 mg/m2/day in 4 ore giornaliere per 4 giorni consecutivi come parte di uno studio dose-escalation di fase I.
L’obiettivo principale dello studio era quindi quello di valutare il dolore in base alla richiesta di oppioide (mg/kg equivalenti di morfina) a la richiesta di ansiolitici (benzodiazepine) in 4 giorni in pazienti trattati con hu14.18K322A e con ch14.18.

I risultati hanno mostrato che i pazienti (età 1.8-14.1 anni) trattati con hu14.18K322A (n=19) richiedono meno oppioide rispetto ai pazienti riceventi ch14.18 (n=9).
La differenza media nella richiesta di morfina (mg/kg) era statisticamente significativa per tutta la durata del trattamento (1.57 vs. 2.41,P=0.019) come per il giorno 3 (0.34 vs. 0.65, P=0.005), e 4 (0.32 vs. 0.64, P=0.010).
Non è stata osservata nessuna differenza tra i due gruppi nell’utilizzo degli ansiolitici.

L’incremento dei livelli di complement sierico (C3, C4 e CH50) non era dipendente dalla dose (P=0.1862, 0.3642, and 0.2040,rispettivamente) e non era correlato ai punteggi del dolore (P=0.1418, 0.3546, and 0.2583, rispettivamente) o alla richiesta di oppioide(P=0.5928, 0.9397, and 0.6823, rispettivamente).
Nel gruppo trattato con hu14.18K322A, è stata trovata una correlazione positiva tra dose anticorpale somministrata e punteggio del dolore al giorno 1 e al giorno 2 (P= 0.7210 (0.0016), 0.5739 (0.0253) e 0.6940 (0.0029), rispettivamente), ma non è stata osservata alcuna differenze tra dose anticorpale e richiesta di oppioide.

In conclusione, questa analisi retrospettiva mette in luce che l’anticorpo anti-GD2, hu14.18K322A, induce meno dolore in pazienti con neuroblastoma rispetto al trattamento con l’anticorpo ch14.18 e utilizzando un dosaggio anticorpale inferiore. La mutazione puntiforme per ottenere l’anticorpo hu14.18K322A fa parte dell’evoluzione che hanno subito gli anticorpi anti-GD2 per migliorare il dolore dovuto all’infusione di queste molecole e che comporterà in futuro ulteriori miglioramenti per diminuire il dolore neuropatico.

Emilia Vaccaro
Anghelescu D.L. et al. Comparison of Pain Outcomes Between Two Anti-GD2 Antibodies in Patients With Neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2014 Nov 8. doi: 10.1002/pbc.25280
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