Un approccio attraverso terapia genica non virale è risultato sicuro ed efficace nel trattamento della neuropatia diabetica dolorosa (DPN). Questo è quanto mostrato da uno studio pubblicato su Annals of Clinical and Traslation Neurology che indica come l’iniezione per via intramuscolare di un plasmide a base del fattore di crescita degli epatociti (denominato VM202) ha controllato il dolore in pazienti con questa problematica. Due giorni di trattamento sono stati sufficienti a fornire sollievo sintomatico con un miglioramento della qualità di vita per 3 mesi.

La neuropatia periferica dolorosa è una conseguenza debilitante del diabete che impatta in misura profondamente negativa sulla qualità di vita del paziente, sul sonno e sull’umore. E’ necessario un approccio terapeutico per stimolare la rigenerazione e la crescita dei nervi periferici per impedire o far regredire le manifestazioni della DPN.

Il fattore di crescita degli epatociti (HGF) è una citochina derivata dal mesenchima con molteplici funzioni e con un potente effetto neurotrofico, angiogenico e antiapoptotico.
HGF è trofica per i neuroni sensoriali periferici, simpatici e motoneuroni, migliora la sopravvivenza neuronale e la crescita degli assoni in vitro e in vivo.

La combinazione delle caratteristiche neurotrofiche e angiogeniche dekll’HGF lo rendono un potenziale candidato ideale per il trattamento del dolore in caso di DPN.
Nell’uomo si ritrovano due isoforme di HGF che originano dallo stesso gene per splicing differenziale.

VM202 è un vettore plasmidico a DNA che contiene cDNA genomico ibrido umano codificante la sequenza che esprime entrambe le isoforme di HGF simultaneamente. 
Studi preclinici mostrano già buoni risultati per questo plasmide e i primi dati clinici di sicurezza sono incoraggianti.

La somministrazione intramuscolare di VM202 ha fornito un significativo sollievo sintomatico  nei pazienti arruolati in uno studio open label.
Se consideriamo tutte queste osservazioni, come hanno sottolineato gli autori di questo nuovo studio, emerge fortemente il razionale per condurre un trial clinico in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia preliminare di una terapia genica a base del gene HGF in pazienti con DPN dolorosa.

In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere iniezioni di 8 o 16 mg di VM202 per gamba o di placebo. Le dosi sono state somministrate al giorno 0 e 14.
L'endpoint primario era rappresentato dal cambiamento prospettico del punteggio medio del dolore misurato seguendo un diario del dolore di 7 giorni.
Gli esiti secondari includevano i cambiamenti nella qualità della vita,  dolore, e nella densità delle fibre nervose intraepidermiche.

I risultati hanno mostrato che non ci sono stati eventi avversi significativi attribuibili alla somministrazione di VM202. Ottantaquattro pazienti hanno completato lo studio. I pazienti trattati con 8 mg VM202 per gamba sono migliorati maggiormente in tutte le misure di efficacia incluso un miglioramento significativo (p=0,03) nella riduzione a 3 mesi nel punteggio medio del dolore e una continua, ma non statisticamente significativa, riduzione del dolore a 6 e 9 mesi. Di questi pazienti, il 48,4% ha sperimentato una riduzione di almeno il 50% del dolore rispetto al 17,6% dei pazienti trattati con placebo.

Ci sono stati anche miglioramenti significativi nel brief pain inventory per i pazienti con neuropatia diabetica periferica e nel questionario Michigan Neuropathy Screening Instrument. I pazienti che non erano in trattamento con pregabalin o gabapentin hanno avuto la più grande riduzione del dolore.

In conclusione, il trattamento a base del plasmide VM202 si è dimostrato ben tollerato ed efficace nel ridurre i sintomi in pazienti con neuropatia diabetica indicando la fattibilità di una terapia genica non virale nel migliorare in ultima analisi la qualità di vita di questi pazienti. Due giorni di trattamento sono stati sufficienti a fornire sollievo sintomatico con miglioramenti per 3 mesi. Inoltre, VM202 sembra essere particolarmente utile per i pazienti che hanno fallito gabapentin o pregabalin o non assumevano questi farmaci per altre ragioni. Quindi, la disponibilità di VM202 come terapia potrebbe potenzialmente fornire un approccio efficace per questo gruppo di pazienti.

Emilia Vaccaro

Kessler JA. et al. Double-blind, placebo-controlled study of HGF gene therapy in diabetic neuropathy. Ann Clin Transl Neurol. 2015 May;2(5):465-78. doi: 10.1002/acn3.186. Epub 2015 Mar 5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Double-blind%2C+placebo-controlled+study+of+HGF+gene+therapy+in+diabetic+neuropathy+John+A.+Kessler