Dolore

Neuropatia diabetica, una panoramica sulla fisiopatologia e sugli approcci gestionali

La neuropatia diabetica e le sue principali conseguenze cliniche, in particolare il dolore neuropatico, le ulcere del piede e la disfunzione del sistema nervoso autonomo, sono associate a una notevole morbilità, a un aumentato rischio di mortalità e a una ridotta qualità della vita. Uno studio pubblicato su Endocrine Reviews ne illustra gli aspetti clinici, i concetti patogenetici e i relativi i biomarcatori, oltre a valutare le opzioni terapeutiche, con particolare enfasi sullo stile di vita e sugli approcci terapeutici legati alla patogenesi.

La neuropatia diabetica e le sue principali conseguenze cliniche, in particolare il dolore neuropatico, le ulcere del piede e la disfunzione del sistema nervoso autonomo, sono associate a una notevole morbilità, a un aumentato rischio di mortalità e a una ridotta qualità della vita. Uno studio pubblicato su Endocrine Reviews ne illustra gli aspetti clinici, i concetti patogenetici e i relativi i biomarcatori, oltre a valutare le opzioni terapeutiche, con particolare enfasi sullo stile di vita e sugli approcci terapeutici legati alla patogenesi.

Nonostante il suo importante impatto clinico, la neuropatia diabetica rimane sottodiagnosticata e poco trattata. Inoltre, le evidenze a supporto di un beneficio per trattarne le cause sono deboli, almeno nei pazienti con diabete di tipo 2, e l'attuale terapia farmacologica è limitata al trattamento sintomatico.

E’ quindi fondamentale comprendere meglio la fisiopatologia di base, per tradurla in nuovi approcci diagnostici e terapeutici. Una migliore conoscenza dei percorsi patogenetici implicati nello sviluppo della neuropatia diabetica potrebbe portare a nuove tecniche diagnostiche per migliorarne la diagnosi precoce nel diabete e nel prediabete, oltre che per sviluppare nuove strategie di trattamento.

Neuropatia diabetica e DSPN
La neuropatia diabetica (DN) è stata definita come un “disturbo dimostrabile, clinicamente evidente o subclinico, che si verifica nel contesto del diabete mellito senza altre cause di neuropatia periferica”, e il dolore neuropatico come “dolore causato da una lesione o malattia del sistema somatosensoriale”.
La sua fisiopatologia implica una complessa interazione tra processi metabolici, sistema immunitario, stile di vita e predisposizione genetica, che portano ad alterazioni diffuse che culminano nel danno alle fibre nervose.

La polineuropatia sensitivo-motoria distale (DSPN) rappresenta la manifestazione clinica più rilevante della DN e colpisce circa il 30% dei pazienti diabetici, con una incidenza di circa il 2% all'anno. Nei pazienti ospedalizzati, la sua prevalenza varia tra il 13% e il 23% nel diabete di tipo 1 (T1D) e tra il 18% e il 75% nel diabete di tipo 2 (T2D), mentre nella popolazione generale varia tra l'8% e il 63% nel T1D e tra il 13% e il 51% nel T2D, invece nei pazienti diabetici di nuova diagnosi varia dal 6 al 29%.

I tipici sintomi sensoriali dovuti alla DSPN includono dolore, parestesie, disestesia e intorpidimento, anche se fino al 50% delle neuropatie diabetiche periferiche può essere asintomatico.

Importanza del prediabete
La prevalenza di diabete e prediabete è in continua crescita. Il diabete porta ad un grave aumento della morbilità e della mortalità a causa di malattie cardiovascolari ma anche a causa delle sue complicanze microvascolari. Come nel caso delle frequenti complicanze del piede diabetico, che sono difficili da guarire, tendono a recidivare e generalmente hanno una prognosi infausta.

In questo contesto, il prediabete sta ricevendo sempre più attenzione, perché viene considerato come uno stadio precoce di danno vascolare piuttosto che solo una condizione con valori glicemici aumentati. Sia la malattia macroscopica sia quella microvascolare possono avere il loro inizio nel prediabete e possono influenzare negativamente la morbidità già in questa fase.

Fisiopatologia della neuropatia diabetica
Recenti studi preclinici, clinici ed epidemiologici indicano lo stress ossidativo e i processi infiammatori come importanti meccanismi fisiopatologici alla base della neuropatia diabetica, e le evidenze provenienti da studi clinici controllati suggeriscono alcuni effetti positivi degli antiossidanti sulle misure cliniche.

Stress ossidativo - Una riduzione della protezione antiossidante, un'aumentata produzione di piccole molecole reattive o un deficit dei meccanismi di riparazione del danno ossidativo possono alla fine portare a morte cellulare. Nel complesso i dati sperimentali suggeriscono che una ridotta difesa antiossidante, insieme a un aumento della produzione di ROS, contribuiscano allo sviluppo della DN sperimentale per via dell’alterazione del flusso ematico endoneurico, ipossia, deficit di conduzione nervosa e atrofia assonale.

Infiammazione - Sebbene la DSPN sia classificata come neuropatia non infiammatoria, ci sono diverse evidenze a supporto di una componente flogistica nel suo sviluppo. Tuttavia, restano da affrontare alcune importanti questioni aperte prima che possano essere progettate terapie derivate dalla patogenesi che prendano di mira l'infiammazione.

Alterazioni microvascolari - I cambiamenti strutturali, funzionali ed emodinamici dei microvasi nel sistema neurovascolare sono implicati nello sviluppo e nella progressione della DN. Vari studi hanno dimostrato alterazioni strutturali della vascolarizzazione endoneurica nella DN, come la proliferazione delle cellule endoteliali e l’ispessimento della membrana basale, che portano a una riduzione delle dimensioni del tessuto endovascolare e infine, insieme ad altri fattori come l'aumento della viscosità del sangue, all’ischemia delle fibre nervose.

Degenerazione e rigenerazione nervosa – Il diabete porta a diversi processi degenerativi, rimodellanti e rigenerativi negli assoni, nelle cellule gliali e nel microambiente intorno all’assone che alla fine causano una compromissione della funzione dei nervi. Mentre il danno agli assoni può rappresentare la caratteristica più saliente della compromissione nervosa periferica, di recente hanno guadagnato molta attenzione il ruolo della rigenerazione e l’alterata interazione tra assoni e componenti non assiali coinvolti nella plasticità neurale.

Trattamenti causali
Intervento sullo stile di vita - La gestione dello stile di vita è una componente essenziale della prevenzione e dell'assistenza al diabete e include educazione e sostegno all'autogestione della malattia, terapia nutrizionale, attività fisica, consulenza per smettere di fumare e assistenza psicosociale.

Chirurgia bariatrica - Si traduce in una perdita di peso pronunciata e sostenuta ed è associata ad altri importanti risultati di salute, tra i quali un notevole effetto sulla remissione del T2D. Sono tuttavia meno chiari i benefici su altre comorbidità legate all'obesità.

Controllo glicemico

  • Diabete di tipo 1 – Diversi studi hanno dimostrato che la terapia insulinica finalizzata a raggiungere una glicemia pressoché normale è essenziale per prevenire, anche se non completamente, o ritardare la progressione della DSPN nei pazienti con T1D.
  • Diabete di tipo 2 – A differenza del T1D, non ci sono evidenze convincenti nei pazienti con T2D che suggeriscano un effetto positivo sullo sviluppo o la progressione della DSPN
Intervento di rischio multifattoriale - Numerosi studi hanno dimostrato l'efficacia del controllo dei singoli fattori di rischio cardiovascolare nella prevenzione o nel rallentamento della malattia cardiovascolare nelle persone con diabete.

Terapia basata sui meccanismi patogenetici
La migliore conoscenza della fisiopatologia della DN ha portato a valutare nuovi approcci terapeutici progettati per modificare la malattia, cioè per agire sulla neuropatia sottostante piuttosto che per il trattamento sintomatico del dolore, che può essere gestito con farmaci analgesici, ma senza alcun effetto sui deficit sensoriali o sulla patogenesi della malattia.

Acido α-lipoico - E’ un composto presente in natura con proprietà antiossidanti, noto da tempo come cofattore essenziale per gli enzimi bioenergetici mitocondriali. Diverse ricerche hanno suggerito che l'acido α-lipoico sia efficace e sicuro per il trattamento della DSPN sintomatica. Ci sono evidenze a supporto del trattamento a breve termine alla dose di 600 mg endovena al giorno per 3 settimane o 600 mg per via orale per 5 settimane nel ridurre i principali sintomi neuropatici come dolore, parestesie e intorpidimento.

Benfotiamina - Un derivato liposolubuile della tiamina che inibisce tre delle principali vie biochimiche implicate nella patogenesi del danno vascolare indotto dall'iperglicemia.

Farmaci anti-infiammatori - L'attivazione immunitaria e l'infiammazione subclinica caratterizzano entrambi i tipi di diabete. Alcuni studi stanno valutando l'efficacia degli approcci antinfiammatori nel trattamento delle complicanze diabetiche.
Va anche considerato che la maggior parte degli gli approcci basati sullo di stile di vita per il trattamento delle complicanze diabetiche hanno effetti anti-infiammatori, e possono contribuire, insieme alla terapia, al miglioramento degli outcome.

Riassumendo
  • La fisiopatologia della neuropatia diabetica implica una complessa interazione tra processi metabolici, sistema immunitario, stile di vita e predisposizione genetica che portano a diffuse alterazioni che culminano nel danno ai nervi.
  • Nuove evidenze suggeriscono che la neuropatia non è presente solo nel diabete, ma comincia a manifestarsi nella fase di prediabete.
  • Recenti studi preclinici, clinici ed epidemiologici indicano lo stress ossidativo e i processi infiammatori come importanti meccanismi fisiopatologici alla base della neuropatia diabetica, e le evidenze provenienti da studi clinici controllati suggeriscono alcuni effetti favorevoli degli antiossidanti sulle misure cliniche.
  • Nuovi biomarcatori sistemici dello stress ossidativo, dell'infiammazione e dell'attivazione vascolare sono stati collegati alla PSDN, ma la ricerca futura dovrebbe concentrarsi su studi prospettici e identificare nuovi biomarcatori che possono essere utilizzati per comprendere e prevedere in modo migliore lo sviluppo delle neuropatie diabetiche.
  • Poiché la terapia intensiva del diabete non impedisce completamente lo sviluppo e la progressione della neuropatia diabetica, e dato che l'efficacia dei trattamenti sintomatici per il dolore neuropatico è limitata, c’è sempre una maggiore necessità di sviluppare nuovi farmaci indirizzati ai meccanismi patogenetici alla base delle varie manifestazioni cliniche.


Bibliografia

Bönhof GJ et al. Emerging biomarkers, tools, and treatments for diabetic polyneuropathy. Endocr Rev. 2018 Sep 25

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