Nuovo, importante, capitolo nella querelle sul rapporto rischio beneficio dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), sia convenzionali sia di nuova generazione. A scriverlo è un’ampia metanalisi appena pubblicata su The Lancet, la più completa mai fatta, dalla quale si evince che l’uso di diclofenac e ibuprofene ad alto dosaggio aumenta di circa un terzo il rischio di eventi vascolari maggiori e che tale aumento -trainato soprattutto da un rischio più alto di infarto miocardico - è comparabile a quello associato all’uso dei coxib.

Lo studio, coordinato dalla Clinical Trial Service and Epidemiology Studies Unit dell’Università di Oxford (e finanziato dal UK Medical Research Council e dalla British Heart Foundation) conferma, invece, che il naprossene ad alto dosaggio è gravato da rischi vascolari minori rispetto agli altri FANS.

Tuttavia - e questa è una buona notizia -  l'analisi suggerisce che l’entità del rischio può essere prevista, il che potrebbe aiutare medici e pazienti nel prendere decisioni cliniche.

I FANS ad alto dosaggio, ampiamente utilizzati come analgesici nei disturbi infiammatori, sono notoriamente gravati da un aumento del rischio di complicanze gastrointestinali. I coxib sono stati sviluppati proprio per ridurre questo handicap, ma vari studi hanno poi sollevato dubbi sulla sicurezza cardiovascolare di questi FANS, che sembrano aumentare il rischio di infarto e di morte.

Finora, però, non erano del tutto chiari gli effetti su cuore e vasi dei FANS tradizionali - diclofenac, ibuprofene e naprossene – al dosaggio, rispettivamente, di 150, 2400 e 1000 mg al giorno.

Per contribuire a colmare il divario, gli autori della metanalisi, riuniti nella Coxib and traditional NSAID Trialists' Collaboration, hanno analizzato I dati dei partecipanti di 639 studi, di cui 280 su FANS tradizionali confrontati con placebo e 474 di confronto tra un coxib verso un altro FANS, che hanno coinvolto in totale 353.809 pazienti (con un totale di 233.798 anni-persona). I coxib studiati erano principalmente celecoxib, rofecoxib (ritirato dal mercato nel 2004), etoricoxib e lumiracoxib (in commercio solo in pochi Paesi e mai approvato negli Usa).

Gli outcome principali erano gli eventi vascolari maggiori, tra cui infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o decesso per cause vascolari, gli eventi coronarici maggiori, l’ictus, la mortalità, l’insufficienza cardiaca e le complicanze del tratto gastrointestinale superiore (perforazione, ostruzione o anguinamento).

L'analisi dei dati ha mostrato un aumento di circa un terzo degli eventi vascolari maggiori con i coxib (RR 1,37; IC al 95% 1,14-1,66; P = 0,0009) e con diclofenac (RR 1,41; IC 95% 1,12-1,78, p = 0.003), aumenti dovuti soprattutto all’incremento degli eventi coronarici (RR di tali eventi pari a 1,76 con P = 0,0001 per i coxib e a 1,70, con P = 0,003 con diclofenac).

L'uso di ibuprofene,invece, ha mostrato di aumentare significativamente gli eventi coronarici maggiori (RR 2,22; IC 95% 1,10-4,48; P = 0,0253), ma non gli eventi vascolari, mentre quello di naprossene nessuno dei due.

Inoltre, tutti i FANS hanno mostrato di raddoppiare approssimativamente il rischio di scompenso cardiaco e confermato di aumentare le complicanze del tratto gastrointestinale superiore (RR 1,81 per i coxib, 1,89 per diclofenac, 3,97 per ibuprofene e 4,22 naprossene).

Rispetto al placebo, scrivono gli autori della metanalisi, l'effetto dei coxib o di diclofenac è di aumentare leggermente il rischio di eventi vascolari. Ogni 1000 pazienti trattati con questi farmaci, anziché con un placebo, ci sono stati tre eventi vascolari maggiori in più, uno dei quali fatale.

Naprossene ad alto dosaggio sembra essere meno pericoloso, aggiungono i ricercatori, anche se è "poco chiaro" se ciò valga anche per le dosi più basse utilizzate più comunemente nella pratica clinica.

Marie Griffin, del Vanderbilt University Medical Center di Nashville, scrive nel suo editoriale di commento che la metanalisi della Coxib and traditional NSAID Trialists' Collaboration "offre una notevole certezza" sui rischi dei FANS ad alto dosaggio comunemente usati, ma sottolinea anche che lo studio ha alcune importanti lacune: non valuta, per esempio, i rischi connessi con l’impiego di dosi più basse, di una terapia più lunga e i possibili effetti residui dopo l'interruzione del trattamento.

Le informazioni per contribuire a colmare tali lacune potrebbero arrivare da studi osservazionali, osserva l’editorialista, e non solo dai trial clinici; ma la morale della favola, scrive la Griffin, è che è assolutamente necessario trovare strategie sicure ed efficaci per il trattamento del dolore cronico.

Fino a quando non si saranno trovate, conclude l’esperta, "l'uso prolungato dei FANS ad alto dosaggio dovrebbe essere riservato a coloro che traggono un beneficio sintomatico notevole dal trattamento e ne comprendono i rischi”.

Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. The Lancet, 2013; doi: 10.1016/S0140-6736(13)60900-9.
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