Un nuovo antagonista altamente selettivo dei recettori di tipo 2 dell’angiotensiona II, noto per ora con la sigla EMA40, fornisce sollievo in caso di nevralgia posterpetica dopo 28 giorni di trattamento e risulta ben tollerato nei pazienti. E’ quanto emerge da uno studio appena pubblicato sulla rivista The Lancet.

Il farmaco viene sviluppato dalla società Spinifex Pharmaceuticals, una biotech australiana specializzata nello studio di nuovi farmaco per la terapia del dolore.

Il sistema renina angiotensina agisce fisiologicamente, oltre che sul sistema cardiovascolare, su vari organi ed apparati compreso il sistema nervoso periferico. Studi preclinici sull’animale di laboratorio hanno mostrato come gli antagonisti dei recettori di tipo 2 dell’angiotensina (AT2R), compreso l’EMA401, hanno proprietà analgesiche e tali recettori sono espressi nei neuroni sensoriali umani, a differenza degli AT1R.

L’EMA401 è una nuova molecola in sviluppo che inibirebbe l’influsso di calcio evocata dalla capsaicina suggerendo un effetto antinocicettivo;  tale molecola, quindi, è in sviluppo clinico per il trattamento del dolore cronico, incluso il dolore neuropatico. I recettori AT2R sono un nuovo target per il trattamento del dolore neuropatico.
La nevralgia posterpertica (PHN) è un dolore neuropatico cronico ed è la complicazione più frequente dell’herpes zoster che colpisce il 9% della pazienti in cui l’herpes zoster non si risolve in meno di 12 mesi.

Questo disturbo non ha cure e la gestione clinica è in genere basata su analgesici che hanno un’efficacia modesta e diversi effetti collaterali.
In questo studio di fase 2 è stato valutata l’efficacia analgesica, la tollerabilità, la sicurezza e la farmacocinetica dell’EMA401 somministrato oralmente per 28 giorni in pazienti affetti da nevralgia posterpetica con dolore persistente da più di 6 mesi dal primo rash di herpes.

Lo studio di fase II multicentrico, controllato con placebo, in doppio ceco, randomizzato ha arruolato 183 partecipanti in 29 centri in 6 nazioni (Bulgaria, Repubblica Ceca, Georgia, Serbia, Sud Africa e Ucraina). 92 pazienti sono stati trattati con EMA401 (100 mg due volte al giorno) e 91 con placebo per 28 giorni.
L’EMA401 aveva mostrato un buon profilo di sicurezza nel programma di fase 1 fino alla dose di 400 mg; per tale motivo in questo nuovo studio di fase 2 è stata settata la dose a 200 mg/ al giorno (100 mg per due volte al giorno).

Lo studio ha avuto l’obiettivo di valutare l’efficacia, la sicurezza e le caratteristiche farmacocinetiche di tale molecola. L’obiettivo di efficacia primaria era il cambiamento nell’intensità del dolore medio tra la linea di base e l’ultima settimana di trattamento (dal giorno 22 al giorno 28). Tale intensità è stata misurata su una scala numerica percentuale di 11 punti totali.
La durata totale dello studio è stata di 8 settimane, che includevano un periodo di screening (fino a 14 giorni), un periodo di trattamento (28 giorni, con una dose finale a scopo farmacocinetico la mattina del giorno 29) ed un periodo di follow up di 13 giorni.

Ogni paziente registrava giornalmente l’intensità del dolore e dovevano presentarsi in clinica una volta la settimana per i prelievi di sangue; l’ultima visita è stata effettuata al giorno 42.
L’endpoint di efficacia secondaria era il mantenimento dell’effetto di riduzione del dolore e la proporzione di pazienti che raggiungevano almeno il 30% di riduzione nell’intensità del dolore.
L’endpoint terziario era il tempo per raggiungere il 30% di diminuzione dell’intensità, del dolore ed il miglioramento della qualità della vita verificato attraverso vari indici e questionari.
Il 45% dei pazienti del gruppo trattato prendeva anche un secondo farmaco per tale disturbo e nel gruppo placebo tale percentuale era del 40%; in entrambi i casi i pazienti sono stati inclusi in quanto lamentavano dolore comunque dolore da moderato a grave.

I risultati hanno mostrato il raggiungimento dell’ endpoint primario, dimostrando che i pazienti randomizzati a EMA401 ottenevano una maggiore riduzione del dolore nell’ultima settimana di trattamento rispetto ai pazienti randomizzati a placebo. Analizzando tutti i pazienti randomizzati, la riduzione media del dolore dopo 4 settimane di trattamento è stata la seguente: EMA401: -2,29; Placebo: -1.60, p=0,007.

Una percentuale significativamente alta di pazienti in trattamento attivo ha registrato una riduzione di oltre il 30 % dell'intensità media del dolore (EMA401: 57,6 %; placebo: 35,2 %, p=0,0023), raggiungendo così anche l’endpoint secondario.

Nel sottogruppo di pazienti che avevano continuato a prendere in contemporanea anche un altro farmaco per lo stesso disturbo durante lo studio, quelli  randomizzati con EMA401 hanno conseguito una significativamente maggiore riduzione del dolore rispetto ai pazienti randomizzati con placebo. Inoltre, il sollievo dal dolore è stato osservato anche in quei pazienti che non stavano assumendo un unico farmaco per la loro PHN.

Tale molecola ha migliorato la qualità della vita, portando miglioramenti anche nell’insonnia.
 Questo studio è il primo trial clinico a sostegno della ipotesi preclinica dell’analgesia mediata da un antagonista AT2R ed è il primo a riportare una relazione terapeutica tra la modulazione dell’ AT2R e una qualsiasi malattia umana.

I dati di farmacocinetica indicano il raggiungimento dello stato stazionario attraverso la prima settimana di dosaggio senza che venga registrato nessun accumulo di EMA401. Non sono stati registrati eventi avversi gravi attribuibili a EMA401.Faringite, mal di testa e dermatiti allergiche sono stati segnalati più frequentemente in pazienti trattati con EMA401 rispetto al gruppo placebo.
In conclusione, questi risultati indicano che l’EMA401 può avere il potenziale per fornire sollievo nei pazienti con PHN che non raggiungono il sollievo ottimale del dolore con i trattamenti attuali o che non vogliono continuare con questi farmaci a causa dei loro effetti collaterali.

La prossima sperimentazione clinica dovrebbe valutare se dosi di EMA401 superiori a 100 mg o per un periodo di trattamento più lungo (ad esempio, 12 settimane), o entrambi, sono associati ad un aumento di efficacia ed al mantenimento della stessa, stabilire una dose minima efficace e determinare a quale dose gli effetti negativi cominciano a limitare il dosaggio.

Emilia Vaccaro
Rice ASC et al.  EMA401, an orally administered highly selective angiotensin II type 2 receptor antagonist, as a novel treatment for postherpetic neuralgia: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 clinical trial. The Lancet, Early Online Publication, 5 February 2014 doi:10.1016/S0140-6736(13)62337-5

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